Neue Therapieansätze sind notwendig, um die Prognose und Überlebenszeit von Patienten mit bösartigen Hirntumoren nachhaltig zu verbessern. Die neuroonkologische Forschung an der Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie fokussiert sich deshalb auf die Themen:
Immuntherapie bei Gliomen
Quelle: Grauer OM, Wesseling P, Adema GJ: Immunotherapy of diffuse gliomas: biological background, current status and future developments. Brain Pathol 2009, 19(4):674-693.
Immuntherapeutische Verfahren ermöglichen es prinzipiell, strahlen- und chemotherapieresistente Tumorzellen gezielt zu eliminieren, ohne gesundes Hirngewebe zu schädigen. Doch die in der Peripherie induzierten Abwehrzellen können ihre Wirkung nach Infiltration in den Tumor aufgrund des tumorinduzierten immunsuppressiven Milieus nicht optimal entfalten. In diesem Zusammenhang untersuchen wir die Frage:
Wie kann die Effektivität immuntherapeutischer Ansätze bei malignen Gliomen über eine Modulation der lokalen Immunsuppression verbessert werden?
mit den Bereichen
Phänotypische und funktionelle Analyse tumor-infiltrierender Leukozyten bei malignen Gliomen
Forschungsfragen:
Wie setzen sich tumor-infiltrierende Leukozyten (TIL) bei primären Hirntumoren zusammen? Welchen Phänotyp und welche Funktion haben sie im Vergleich zu Leukozyten im peripheren Blut (PBMC)?
Wie korreliert die Frequenz tumor-infiltrierender Leukozyten (TIL) mit klinischen, bildgebenden und molekularen Parametern?
Zur Beantwortung der Fragen werden PBMC aus peripheren Blut und TILs aus Tumormaterial (z.B. Ultraschallaspirat, CUSA) frisch isoliert und mittels Durchflusszytometrie analysiert (Navios, Beckman Coulter).
Optimierung der photodynamischen Therapie im Maus-Gliommodell
Zu den experimentellen Behandlungsmöglichkeiten von malignen Gliomen gehört die photodynamische Therapie (PDT). Dabei werden photosensibilisierende Substanzen (5-ALA) selektiv in den Tumorzellen angereichert und nach Bestrahlung mit Licht einer bestimmten Wellenlänge gezielt zerstört. Forschungsfrage:
Wie kann die Wirksamkeit einer PDT maligner Gliome über eine
Stärkung der antitumoralen Immunantwort gesteigert werden?
Methoden: Mithilfe eines etablierten Gliommodells (GL261, GL261-OVA) wird untersucht, ob die Effektivitäteiner PDT durch lokal applizierte Toll-like-Rezeptorliganden oder gegen koinhibitorische T-Zellmoleküle (PD-1 bzw. CTLA-4) gerichtete Antikörper erhöht werden kann.
sowie
Expression und Regulation von Kaliumkanälen der K2P-Familie auf Tumor-infiltrierenden Lymphozyten
Kaliumkanäle der K2P-Familie (insbesondere TASK1-3) spielen eine wichtige Rolle für die Aktivierung und Effektorfunktion von T-Lymphozyten. Eine pharmakologische Inhibition oder genetische Deletion von TASK1-3 führt zu einer reduzierten T-Zelleffektorfunktion, was sich in einer reduzierten Krankheitsaktivität in verschiedenen Tiermodellen der autoimmunen Neuroinflammation widerspiegelt. TASK-Kanäle weisen darüber hinaus eine komplexe biophysikalische Regulation auf und werden durch niedrige pH-Werte und Hypoxie inhibiert - beides Bedingungen, die charakteristischerweise neben Entzündungen vor allem in soliden Tumoren vorliegen. Über die Expression und funktionelle Regulation dieser Kanäle in malignen Gliomen ist bisher aber wenig bekannt. Forschungsfragen
Wie gestaltet sich die Expression und Regulation von TASK-Kanälen auf tumor-infiltrierenden T-Lymphozyten?
Wie kann die Effektorfunktion von T-Lymphozyten innerhalb des immunsuppressiven Milieus maligner Gliome erhöht und so die Immunabwehr der Tumore verbessert werden?
Methoden
Um die Regulation von TASK-Kanälen auf tumor-infiltrierten T-Lymphozyten zu untersuchen, nutzen wir ein syngenes Maus-Gliommodell (GL261).
Daneben nehmen wir an einer multizentrischen Pilotstudie zur Liquor-Diagnostik von Migrations- und Invasions-assoziierten Proteinen bei neoplastischen ZNS-Erkrankungen teil (Leitung: Prof. Dr. med. Herwig Strik, Neurologische Klinik, Marburg).
ausgewählte Publikationen
Dubinski D, Wolfer J, Hasselblatt M, Schneider-Hohendorf T, Bogdahn U, Stummer W, Wiendl H, Grauer OM. CD4+ T effector memory cell dysfunction is associated with the accumulation of granulocytic myeloid-derived suppressor cells in glioblastoma patients. Neuro Oncol 2016, 18(6):807-818.
Simon OJ, Muntefering T, Grauer OM, Meuth SG: The role of ion channels in malignant brain tumors. J Neurooncol 2015, 125(2):225-235. Leidgens V, Seliger C, Jachnik B, Welz T, Leukel P, Vollmann-Zwerenz A, Bogdahn U, Kreutz M, Grauer OM, Hau P: Ibuprofen and Diclofenac Restrict Migration and Proliferation of Human Glioma Cells by Distinct Molecular Mechanisms. PLoS One 2015, 10(10):e0140613.
Schroeteler J, Reeker R, Suero Molina E, Brokinkel B, Holling M, Grauer OM, Senner V, Stummer W, Ewelt C. Glioma tissue obtained by modern ultrasonic aspiration with a simple sterile suction trap for primary cell culture and pathological evaluation. Eur Surg Res 2014, 53(1-4):37-42.
Gottfried E, Lang SA, Renner K, Bosserhoff A, Gronwald W, Rehli M, Einhell S, Gedig I, Singer K, Seilbeck A, Mackensen A, Grauer O, Hau P, Dettmer K, Andreesen R, Oefner PJ, Kreutz M. New aspects of an old drug--diclofenac targets MYC and glucose metabolism in tumor cells. PLoS One 2013, 8(7):e66987.
Chirasani SR, Leukel P, Gottfried E, Hochrein J, Stadler K, Neumann B, Oefner PJ, Gronwald W, Bogdahn U, Hau P, Kreutz M, Grauer OM. Diclofenac inhibits lactate formation and efficiently counteracts local immune suppression in a murine glioma model. International Journal of Cancer 2013; 132(4):843-853.
Grauer O, Pascher C, Hartmann C, Zeman F, Weller M, Proescholdt M, Brawanski A, Pietsch T, Wick W, Bogdahn U et al: Temozolomide and 13-cis retinoic acid in patients with anaplastic gliomas: a prospective single-arm monocentric phase-II study (RNOP-05). J Neurooncol 2011; 104(3):801-809.
Jacobs JF, Idema AJ, Bol KF, Nierkens S, Grauer OM, Wesseling P, Grotenhuis JA, Hoogerbrugge PM, de Vries IJ, Adema GJ. Regulatory T cells and the PD-L1/PD-1 pathway mediate immune suppression in malignant human brain tumors. Neuro Oncol 2009; 11(4):394-402.
Grauer OM, Wesseling P, Adema GJ. Immunotherapy of diffuse gliomas: biological background, current status and future developments. Brain pathology 2009; 19(4):674-693.
Nierkens S, den Brok MH, Sutmuller RP, Grauer OM, Bennink E, Morgan ME, Figdor CG, Ruers TJ, Adema GJ: In vivo colocalization of antigen and CpG [corrected] within dendritic cells is associated with the efficacy of cancer immunotherapy. Cancer research 2008, 68(13):5390-5396.
Jacobs JF, Grauer OM, Brasseur F, Hoogerbrugge PM, Wesseling P, Gidding CE, van de Rakt MW, Figdor CG, Coulie PG, de Vries IJ et al. Selective cancer-germline gene expression in pediatric brain tumors. J Neurooncol 2008; 88(3):273-280.
Die vollständige Literaturliste von PD Dr. med. Oliver Grauer bei Pubmed.
Kooperationen
national
Prof. Dr. med. Peter Hau (Klinik für Neurologie, Regensburg)
Prof. Christoph Klein (Lehrstuhl für Experimentelle Medizin und Therapieverfahren, Regensburg)
PD Dr. rer.nat. Rüdiger Sorg (Institut für Transplantationsmedizin und Zelltherapeutika, Düsseldorf)
Prof. Dr. med. Herwig Strik (Klinik für Neurologie, Bamberg)
lokal
Prof. med. Werner Paulus, Prof. Dr. med. Martin Hasselblatt, Dr. med. Christian Thomas, Dr. med. Katharina Heß (Institut für Neuropathologie)
PD Dr. med. Markus Holling, Dr. med. Benjamin Brokinkel, Dr. med. Michael Müther (Klinik für Neurochirurgie)
Prof. Dr. med. Georg Lenz, PD Dr. med. Christoph Schliemann (Medizinische Klinik A)
Univ.-Prof. Dr. med. Michael Schäfers, Dr. rer. nat. Bastian Zinnhardt, Dr. med. Wolfgang Roll (Klinik für Nuklearmedizin)
