Arbeitsgruppe Groß

Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) verändern das Immunsystem. Unsere Arbeitsgruppe untersucht diese krankheitsbedingten Veränderungen von zytotoxischen Zellpopulationen des angeborenen (NK Zellen) und adaptiven Immunsystems (zytotoxische T-Zellen) und deren Rolle in der Pathophysiologie von prototypischen Immunerkrankungen des ZNS wie der Multiplen Sklerose und des Susac-Syndroms. Darüber hinaus befassen wir den Einfluss von immunmodulierenden Therapien auf diese Zellpopulationen.

  • Angeborene immunregulatorische Netzwerke in Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems

    Trotz zentraler Kontrollmechanismen im Thymus gelangen autoreaktive T-Zellen in die Peripherie. Sie werden normalerweise durch regulatorische Immunzellen kontrolliert. Sind diese Kontrollmechanismen gestört, kommt es zur Aktivierung autoreaktiver T-Zellen. Sie können in das ZNS einwandern und dort zu pathologischen Veränderungen führen. Unsere Untersuchungen haben gezeigt: Neben regulatorischen T-Zellen spielen auch NK-Zellen eine große Rolle bei der Homöostase (= der Selbstregulation) von autoreaktiven T-Zellen, die durch Antigene präsentiert werden. Werden T-Zellen von Antigenen stimuliert, exprimieren sie CD155 auf ihrer Oberfläche. Dieser Ligand wird von dem aktivierenden Rezeptor DNAM-1 auf NK-Zellen erkannt, was eine Lyse der T-Zellen zur Folge hat. Dieser Prozess ist bei der Multiplen Sklerose (MS) gestört. Deshalb können autoreaktive T-Zellen der Kontrolle durch NK-Zellen ausweichen. Damit gilt MS als Prototyp eine Autoimmunerkrankung, die mit Veränderungen der Immunregulation einhergeht. In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir die Fragen: Welche Mechanismen führen dazu, dass T-Zellen von NK-Zellen kontrolliert werden? Wie sind diese Mechanismen bei Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems gestört? Welchen Einfluss können immunmodulierende Therapeutika auf die Netzwerke haben, die das angeborene Immunsystem regulieren?

  • Die Rolle von zytotoxischen T-Zellen in der Pathophysiologie des Susac-Syndroms

    Kontrollierte Prozesse an der Blut-Hirn-Schranke verhindern, dass schädliche Substanzen und Immunzellpopulationen in das ZNS gelangen. Bei diesen Prozessen spielt die Endothelzellschicht eine bedeutende Rolle. Daher haben neurologische Erkrankungen, die mit einer Schädigung der Endothelzellschicht der Blut-Hirn-Schranke einhergehen, dramatische Konsequenzen für die Funktionen des ZNS. In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir die Rolle zytoxischer T-Zellen für die Pathophysiologie des Susac-Syndroms, dem Prototyp einer Immun-Zell vermittelten Endotheliopahtie. Das Susac-Syndrom ist eine sehr seltene Autoimmunerkrankung, bei der immunzellvermittelte Verschlüsse der kleinen arteriellen Gefäße der Netzhaut des Auges, im Innenohr und im zentralen Nervensystem auftreten. Sie führen zu einer Trias aus Sehstörungen (Visusminderungen, Gesichtsfelddefekte), Hörstörungen (Innenohrschwerhörigkeit, Tinnitus) und zentralnervösen Symptomen (vorwiegend Enzephalopathie und/oder fokalneurologische Symptome) führen. Ein besseres Verständnis der zu Grunde liegenden Mechanismen, die zur Schädigung der Endothelzellschicht führen ist wichtig, um u.a. neue Therapieansätze zu entwickeln.

Ausgewählte Publikationen

Gross CC* Schulte-Mecklenbeck A*, Steinberg OV*, Wirth T*, Lauks S*, Bittner S*, Schindler P, Baranzini SE, Groppa S, Bellmann-Strobl J, Bünger N, Chien C, Dawin E, Eveslage M, Fleischer V, Gonzalez-Escamilla G, Gisevius B, Haas J, Kerschensteiner M, Kirstein L, Korsukewitz C, Lohmann L, Lünemann JD, Luessi F, Meyer zu Hörste G, Motte J, Ruck T, Ruprecht K, Schwab N, Steffen F, Meuth SG, Paul F, Wildemann B, Kümpfel T, Gold R,  Hahn T, Zipp F, Klotz L*, Wiendl H*, KKNMS (2024) Multiple sclerosis endophenotypes identified by high-dimensional blood signatures are associated with distinct disease trajectories. Sci Transl Med. 16, eade8560 (* shared first/last authorship)

Ostkamp P, Deffner M, Schulte-Mecklenbeck A, Wünsch C, Lu I-N, Wu GF, Goelz S, De Jager PL, Kuhlmann T, Gross CC, Klotz L, Meyer zu Hörste G, Wiendl H*, Schneider-Hohendorf T*, Schwab N*. A single-cell analysis framework allows for characterization of CSF leukocytes and their tissue of origin in multiple sclerosis.
Sci Transl Med. 2022 Nov 30;14(673):eadc9778.

Gross CC*, Schulte-Mecklenbeck A*, Pawlitzki M, Strippel C, Räuber S, Krämer J, Rolfes L, Ruck T, Beuker C, Schmidt-Pogoda A, Lohmann L, Schneider-Hohendorf T, Hahn T, Schwab N, Minnerup J, Melzer N, Klotz L, Meuth SG, Meyer zu Hörste G, Baranzini SE, Wiendl H Classification of neurological diseases using multi-dimensional cerebrospinal fluid analysis. Brain 2021 Oct 22;144(9):2625-2634.

Wiendl H*, Gross CC*, Bauer J, Merkler D, Prat A, Liblau R. Fundamental mechanistic insights learned from rare but paradigmatic neuro-immunological diseases. Nat Rev Neurol. 2021 Jul;17(7):433-447.

Schafflick D*, Xu CA*, Hartlehnert M, Cole M, Schulte-Mecklenbeck A, Lautwein T, Wolbert J, Heming M, Meuth SG, Kuhlmann T, Gross CC, Wiendl H, Yosef N*, Meyer zu Hörste G*. Integrated Single Cell Analysis in Blood and Cerebrospinal Fluid Leukocytes in Multiple Sclerosis. Nat Comm 2020 Jan 14;11(1):247.

Gross CC*, Meyer C*, Bhatia U*, Yshii L*, Kleffner I*, Bauer J*, Tröscher AR, Schulte-Mecklenbeck A, Herich S, Schneider-Hohendorf T, Plate H, Kuhlmann T, Schwaninger M, Brück W, Pawlitzki M, Laplaud DA, Loussouarn D, Parratt J, Barnett M, Bickland ME, Hardy TA, Reddel SW, Ringelstein M, Dörr J, Wildemann B, Kraemer M, Lassmann H, Höftberger R, Beltrán E, Dornmair K, Schwab N, Klotz L, Meuth SG*, Martin-Bondel G*, Wiendl H*, Liblau R*. CD8(+) T cell- mediated endotheliopathy is a targetable mechanism of neuro-inflammation in Susac syndrome. Nat Comm 2019 Dec 18;10(1):5779.

Herich S*, Schneider-Hohendorf T*, Rohlmann A, Ghadiri MK, Schulte-Mecklenbeck A, Zondler L, Janoschka C, Ostkamp P, Richter J, Breuer J, Dimitrov S, Rammensee H-G, Grauer OM, Klotz L, Gross CC, Stummer W, Missler M, Zarbock A, Vestweber D, Wiendl H, Schwab N. Human CCR5high effector-memory cells perform CNS parenchymal immune surveillance via Granzyme K-mediated transendothelial diapedesis. Brain 2019 Nov 1; 142(11):3411-3427.

Gross CC, Meyer zu Hörste G, Schulte-Mecklenbeck A, Klotz L, Meuth SG, Wiendl H (2017) Reply to Liu et al. Haplotype matters: CD226 polymorphism as a potential trigger for impaired immune regulation in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2017 Feb 7;114(6):E908-E909.

Gross CC*, Schulte-Mecklenbeck A*, Hanning U, Posevitz-Fejfar A, Korsukewitz C, Schwab N, Meuth SG, Wiendl H*, Klotz L*. Distinct pattern of lesion distribution in multiple sclerosis is associated with different circulating T-helper and helper-like innate lymphoid subsets. Mult Scler 2017 Jun;23(7):1025-1030.

Gross CC*, Schulte-Mecklenbeck A*, Runzi A, Kuhlmann T, Posevitz-Fejfar A, Schwab N, Schneider-Hohendorf T, Herich S, Held K, Konjevic M, Hartwig M, Dornmair K, Hohlfeld R, Ziemssen T, Klotz L, Meuth SG, Wiendl H. Impaired NK-mediated regulation of T-cell activity in multiple sclerosis is reconstituted by IL-2 receptor modulation. Proc Natl Acad Sci U S A 2016 May 24;113(21):E2973-82.

Schulte-Mecklenbeck A*, Bittner S*, Ehling P, Doring F, Wischmeyer E, Breuer J, Herrmann AM, Wiendl H, Meuth SG* Gross CC*. The tow-pore domain K2P channel TASK2 drives human NK-cell proliferation and cytolytic function. Eur J Immunol Sep;45(9):2602-14.

*= equal contribution

Die vollständige Literaturliste von Dr. rer. nat. Catharina Groß bei Pubmed.

Förderung

Deutsche Forschungsgemeinschaft: Einzelprojektförderung: GR 3946/3-1, Verbundprojektförderung: SFB TR CRC128, Teilprojekt A09

Bundesministerium für Bildung und Forschung: Krankheitsbezogenes Kompetenznetz Multiple Sklerose, Teilprojekt FKZ 01FI1603A

Europäische Union: Horizon 2020 RESTORE

Kooperationen

UKM-intern

PD Dr. med. Judith Alferink (Neuropsychiatrie)

Univ.-Prof. Dr. med. Tanja Kuhlmann (Neuropathologie)

Univ.-Prof. Dr. med. Johannes Roth (Institut für Immunologie)

Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Lydia Sorokin (Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie)

Univ.-Prof. Dr. sc. human Monika Stoll (Institut für Humangenetik, Abteilung Genetische Epidemiologie)


extern

Ao. Univ.-Prof Dr. Jan Bauer (Department of Neuroimmunology – Center for Brain Research, Medical University of Vienna, Austria)

Anja ten Brinke, PhD (Department of Immunopathology, Sanquin, Amsterdam, Netherlands)

Professor Nathalie Cools, PhD (Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Antwerp, Belgium)

Professor Marieke (S.M.) van Ham, PhD (Department of Immunopathology, Sanquin, Amsterdam)

Professor Riitta Lahesmaa, MD PhD (Molecular Systems Immunology, University of Turku, Finland)

Professor Roland Liblau, MD PhD (Pathophysiology Research Center Toulouse Purpan, France)

Professor Eva Martinez Caceres, MD PhD (Immunology Division, Germans Trias I Pujol Hospital, Autonomous University Barcelona, Spain)

PD Dr. rer. nat. Klaus Dornmair (Klinikum der Universität München, LMU)

Dr. med. Ilka Kleffner (Klinik für Neurologie – Knappschaftskrankenhaus Bochum)

PD Dr. Marius Ringelstein (Klinische Neuroimmunologie, Universitätsklinikum Düsseldorf)

Univ.-Prof. Dr. med. Brigitte Wildemann (Universitätsklinikum Heidelberg)