Für den Monat Mai 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an:
 

Melina Hußmann und Prof. Dr. Stefan Schulte-Merker aus dem Institut für Kardiovaskuläre Organogenese und Regeneration:

Svep1 is a binding ligand of Tie1 and affects specific aspects of facial lymphatic development in a Vegfc-independent manner

Hußmann, M; Schulte, D.; (…); Schulte-Merker, S.
APR 2023 | eLife

 

Begründung der Auswahl:

Diese Arbeit zeigt die Interaktion des extra-zellulären Matrix-Proteins SVEP-1 mit dem TIE1 Rezeptor in der Lymphangiogenese von Zebrafischen. Dabei spielt der klassische Signalweg für die Entstehung und Entwicklung bestimmter Lymphgefäße im Kopfbereich, über die Aktivierung von VEGF-C Signalen, keine Rolle. Auch die Bindung von menschlichem SVEP1 Protein an TIE1 wurde nachgewiesen. Die Erkenntnisse könnten somit in Zukunft bei der Behandlung von Patienten mit Lymphgefäßerkrankungen von Bedeutung sein.

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:

Funktionsstörungen des lymphatischen Gefäßsystems können zu Lymphödem, entzündlichen Erkrankungen und Glaukom führen. Da Behandlungsmöglichkeiten oft nur vorübergehend wirken, könnte das Verständnis molekularer Mechanismen, die die Lymphangiogenese steuern, neue Therapieansätze ermöglichen. Im Jahr 2017 wurde SVEP1 als essentieller Regulator der Lymphangiogenese bei Fisch und Maus entdeckt. Allerdings blieb der Mechanismus von SVEP1 ungeklärt.

Die Studie zeigt, dass das sekretierte Protein SVEP1 und der Transmembranrezeptor TIE1 während der Entwicklung einiger weniger, bestimmter Aspekte des lymphatischen Netzwerks von Zebrafischembryonen eine entscheidende Rolle spielen. Bemerkenswerterweise entwickeln sich diese Gefäße unabhängig von der Vegfc-Signalkaskade, der prominentesten Signalachse bei der Lymphangiogenese. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass mehrere phänotypische Merkmale im Gefäßsystem von Svep1-Mutanten in Tie1-Mutanten, aber nicht in Tie2-Mutanten rekapituliert werden. Durch genetische Interaktionsstudien im Fisch und Proteinbindungs-Assays mit menschlichen Proteinen wurden Interaktion und Bindung von SVEP1 und TIE1 nachgewiesen und somit wurde SVEP1 als neuer und bisher einziger Ligand von TIE1 identifiziert.

Da vor kurzem SVEP1 als Kandidatenlokus für das Offenwinkelglaukom identifiziert wurde und da kombinierte heterozygote Mutationen für SVEP1 und TIE2 bei menschlichen Glaukom-Patienten gefunden wurden, liefern unsere Daten nicht nur neue Erkenntnisse zur lymphatischen Entwicklung, sondern sind auch relevant für die Klinik und neue Therapieansätze. 

Background and fundamental question of the publication:

Malfunction of the lymphatic vasculature leads to severe lymphedema, chronic inflammatory diseases and glaucoma. Since treatment options are often only transiently effective, understanding of molecular mechanisms governing lymphangiogenesis could enable new therapeutic approaches. In 2017, SVEP1 was discovered as an essential regulator of lymphangiogenesis in zebrafish and mice. However, the mode of action of SVEP1 remained enigmatic until now.

Here, we find that the secreted protein Svep1 and the transmembrane receptor Tie1 serve critical roles during the development of specific parts of the zebrafish facial lymphatic network. Remarkably, these particular vessels form independently of Vegfc signaling, which otherwise is the most prominent signaling axis in lymphangiogenesis. Additionally, we find that multiple phenotypic hallmarks in the vasculature of svep1 mutants are recapitulated in tie1, but not tie2 mutants. Using genetic interaction studies and protein binding assays, we demonstrate Svep1 and Tie1 interaction and binding, and thus identify zebrafish and human SVEP1 as novel binding ligands of Tie1/TIE1, which previously had been considered an orphan receptor.

Since SVEP1 was recently discovered as an open-angle glaucoma candidate locus (Gharahkhani et al., 2021), and as compound heterozygous mutations for SVEP1 and TIE2 have been reported in human glaucoma patients (Young et al., 2020), our data do not only provide new insights into lymphatic development, but also have relevance for the human clinic.

Die bisherigen ausgezeichneten „Papers of the Month“ finden Sie HIER.