Für den Monat September 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an:
 

Maximilian Rüttermann und Prof. Christos Gatsogiannis aus dem Institut für Medizinische Physik und Biophysik

Structure of the peroxisomal Pex1/Pex6 ATPase complex bound to a substrate

Rüttermann, M.; Koci M., (…); Gatsogiannis C.
SEP 2023 | NATURE COMMUNICATIONS 14(1): 5942

 

Begründung der Auswahl:

Es handelt sich um eine bedeutende grundlagenwissenschaftliche Arbeit, die das außerordentlich hohe Potential der Kryo-EM-Technologie belegt, mechanistische Zusammenhänge - hier in Zusammenhang mit der Funktion von Peroxisomen und von Peroxisom-assoziierten Entwicklungsstörungen - aufzuklären.

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:

Peroxisomen sind Zellorganellen, die für eine Vielzahl von Stoffwechselfunktionen von entscheidender Bedeutung sind. Defekte in der peroxisomalen Biogenese führen zu verheerenden Stoffwechsel- und Entwicklungsstörungen, die als peroxisomale Biogenesestörungen (PBD) oder Zellweger-Syndrom bekannt sind und in bis zu 65 % der Fälle mit einem mechanistischen Defekt im peroxisomalen Pex1/Pex6-ATPase-Komplex einhergehen.

Der Pex1/Pex6-Komplex ist die treibende Kraft für den Import von Enzymen in die Peroxisomen durch das Recycling von Importrezeptoren aus der Peroxisomenmembran. Um den Mechanismus dieser hochkomplexen molekularen Maschine aufzuklären, wurden biochemische und strukturelle Techniken eingesetzt. Mit Hilfe von Kryo-EM wurde die dreidimensionale Struktur von Pex1/Pex6 in verschiedenen Zuständen aufgeklärt. So konnte erstmals in nah-atomarer Auflösung gezeigt werden, wie sich die ATPasen Pex1 und Pex6 zu einem Hexamer-Komplex assozieren und synchron arbeiten. Dabei wird ATP in mechanische Kräfte umgewandelt, um Peptide aus der Peroxisomenmembran zu extrahieren. Der Mechanismus ist einzigartig, vergleichbar mit einer Reihe von Armen, die paarweise an einem Seil ziehen und dabei dessen Knoten lösen.

Im Gegensatz zu anderen AAA-ATPasen agieren Pex1 und Pex6 während der ATP-Hydrolyse gemeinsam in Dimeren. Dieser bisher unbekannte Mechanismus ermöglicht es uns, mit dem Zellweger-Syndrom assoziierte Mutationen auf molekularer Ebene zu verstehen, was bei der künftigen Entwicklung therapeutischer Ansätze hilfreich sein kann.

Background and fundamental question of the publication:

Peroxisomes are cell organelles that are critical for a variety of metabolic functions. Defects in peroxisomal biogenesis lead to devastating metabolic and developmental disorders known as peroxisomal biogenesis disorders (PBD) or Zellweger syndrome, which are associated with a mechanistic defect in the peroxisomal Pex1/Pex6-ATPase complex in up to 65 % of cases.

The Pex1/Pex6 complex is the driving force for the import of enzymes into peroxisomes through the recycling of import receptors from the peroxisome membrane. Biochemical and structural techniques were used to elucidate the mechanism of this highly complex molecular machine. Using cryoEM, the three-dimensional structure of Pex1/Pex6 was elucidated in different states. Thus, it could be shown for the first time in near-atomic resolution how the ATPases Pex1 and Pex6 associate to form a hexamer complex and work synchronously. In this process, ATP is converted into mechanical forces to extract peptides from the peroxisome membrane. The mechanism is unique, comparable to a row of arms which, step by step, pull a thick rope in pairs and, in the process, until its knots.

Unlike other AAA-ATPases, Pex1 and Pex6 act together in dimers during ATP hydrolysis. This previously unknown mechanism allows us to understand mutations associated with Zellweger syndrome at the molecular level, which may help in the future development of therapeutic approaches.   

Die bisherigen ausgezeichneten „Papers of the Month“ finden Sie HIER.