Münster (mfm/tb) – Mit molekularen Waffen auf dem „Kriegspfad“: Pathogene - also krankmachende - Bakterien verfügen über ein großes Arsenal an Angriffmöglichkeiten, um ihre Wirte zu infizieren. Diese sogenannten Virulenzfaktoren ermöglichen es den Bakterien, an Nährstoffe zu kommen, eine Überlebensnische zu etablieren oder einfach das Immunsystem zu manipulieren. Mittel zum Zweck sind Toxine – Giftstoffe, die die Bakterien verlassen, in Wirtszellen eindringen und schließlich ihre Zielmoleküle wählen beziehungsweise verändern. Eine Studie, die von Forscherinnen und Forschern der Universität Münster in Zusammenarbeit mit solchen des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig durchgeführt wurde, verbessert nun das Verständnis sowohl dieses Prozesses als auch der Produktion eines wichtigen Virulenzfaktors.

Das Team untersuchte die Struktur und die Funktion des zytotoxisch nekrotisierenden Faktors (CNF) – eines Toxins, das in verschiedenen gramnegativen Bakterien-Spezies vorkommt. Mit der Gram-Färbung, einem grundlegenden Verfahren der Mikrobiologie, lassen sich Bakterien unterscheiden; gramnegative – wie Legionellen oder Enterobakterien - zeigen sich nach der Färbung rot. Die Arbeitsgruppe entdeckte einen neuartigen Transportapparat, der auch zum Import anderer Proteine in menschliche Zellen verwendet werden kann. Darüber hinaus zeigte die jetzt in der Fachzeitschrift EMBO Journal veröffentlichte Studie, dass die Abgabe der toxisch wirkenden Untereinheit in das Zytoplasma einhergeht mit einer Konformationsänderung, die deren zerstörerische Aktivität erhöht. Diese Ergebnisse unterstützen die Entwickung von Toxin hemmenden Therapeutika.

Yersinia pseudotuberculosis ist eine Mikrobe, die eine Lebensmittelvergiftung verursacht und gilt as Vorfahre von Yersinia pestis, dem Erreger der Pest. Um eine Krankheit auszulösen, benutzt die Mikrobe ein Toxin namens „zytotoxisch nekrotisierender Faktor Y“ (CNFY). Damit wird die Bildung gigantischer Zellen eingeleitet – mit einer starken Wirkung auf Entzündungsprozesse und Immunreaktionen. Mehrere pathogene Escherichia coli-Stämme produzieren ebenfalls CNF. „Bis jetzt fehlt noch ein detailliertes Verständnis der molekularen Mechanismen, die zum Austransport des Toxins aus der Bakterienzelle beziehungsweise zur Vergiftung der Wirtszellen führen. Das liegt daran, dass die Struktur der sich selbst absondernden Toxine weitgehend unbekannt ist“, erläutert Prof. Petra Dersch, Direktorin des münsterschen Instituts für Infektiologie. Die Wissenslücke behindert nicht nur die Entwicklung von Medikamenten, die Toxine wie CNFY hemmen könnten, sondern auch die Nutzung Teilen des CNF für biomedizinische Anwendungen. „Deshalb haben wir mit der Forschungsgruppe von Prof. Wulf Blankenfeldt sowie mit anderen Forschern am HZI eng zusammengearbeitet, um die Lösung für die dreidimensionale Strukur von CNF aus Yersinia pseudotuberculosis zu finden und auch, um den Zusammenhang der identifizierten Bausteine mit bestimmten Funktionen des Toxins zu erkennen.“

Die Forscherinnen und Forscher fanden heraus, dass CNF aus fünf miteinander verbundenen Bausteinen bestehen. „Als Strukturbiologen ordnen wir entdeckte Proteinstrukturen normalerweise einer oder mehreren der über 170 000 bereits festgestellten Strukturen zu“, sagt Prof. Blankenfeldt vom HZI. Im Fall des CFNY hätten die Experten aber umdenken müssen: „Vier der fünf Bausteine zeigten keine Ähnlichkeit mit bereits identifizierten Strukturen. Die CNF-Struktur kann jetzt als ‚Blaupause‘ zur Entwicklung von Hemmstoffen dienen, die das Toxin neutralisieren.

Um eine Krankheit auszulösen, müssen die Bakterien Toxine und weitere molekulare Waffen an die richtige Stelle des Wirtes bringen.  Die Studienautoren entdeckten, dass die ersten drei Bausteine zusammen einen Transportapparat aufbauen, der den giftigen Teil des CNF in die Zelle bringt. Es stellte sich heraus, dass dieses eingebaute „Liefersystem“ verknüpfte Proteine in menschliche Zellen hinein importieren kann. Die Forscher sehen potenzielle Anwendungen für die Transportmaschinerie des CNF in der Entwicklung neuartiger proteinbasierter Medikamente. Das neue Wissen könnte ein Ansatz sein, um therapeutische Proteine mit dem CNF-Transportapparat zu verbinden und derart eine Hürde zu überwinden: den Transport in die Zelle.

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