Für den Monat Juli 2020 geht das "Paper of the Month" der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an:

Dr. André Schreiber aus dem Institut für Virologie für die Publikation:

Dissecting the mechanism of signaling-triggered nuclear export of newly synthesized influenza virus ribonucleoprotein complexes
BY: Schreiber, Andre; Boff, Laurita; Anhlan, Darisuren; et al.
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA    Volume: ‏ 11, Issue: ‏28, Pages: ‏ ;16557-16566 Published: JUL 2020
 

Begründung der Auswahl:
Das Paper entziffert einen wohl grundsätzlichen Mechanismus des Influenzavirus-Exports aus der Wirtszelle. Die molekulare Kenntnis über den Exportweg von Virusmaterial aus dem Zellkern ist von fundamentaler Bedeutung, nicht nur (aber besonders) in Coronazeiten.
 

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:
Influenzaviren replizieren im Zellkern und der Zellkernexport des viralen Genoms wird zeitlich durch zelluläre Signalmechanismen reguliert. Frühere Studien zeigten, dass eine Inhibition des Raf/MEK/ERK Signalweges durch MEK-spezifische Inhibitoren eine Reduktion der Produktion neuer infektiöser Viruspartikel bewirkt. Dies lässt sich durch einen geblockten Zellkernexport des viralen Genoms, welches in Ribonukleoproteinkomplexen (vRNP) verpackt ist, erklären. Der Mechanismus war jedoch bislang unklar.

In der Arbeit konnten wir den bislang unbekannten Ablauf des signal-gesteuerten Kernexports von Influenzavirusgenomen vollständig aufdecken: die Raf/MEK/ERK Effektorkinase RSK1 phosphoryliert das virale Nukleoprotein NP an der Aminosäure S392, was zur Interaktion mit dem viralen Matrixprotein führt. Inhibition von MEK/RSK oder Knockdown von ERK/RSK1 resultiert in verringertem Kernexport des viralen Genoms und Freisetzung infektiöser Partikel einer Vielzahl verschiedener Influenza Viren. RSK1, jedoch nicht RSK2, konnte damit zum ersten Mal als virus-unterstützender Faktor identifiziert werden. wohingegen eine anti-virale Wirkung von RSK2 bereits seit längerem bekannt ist. Diese Ergebnisse zeigen, dass die beiden Isoformen RSK1 und RSK2 einen gegenteiligen Effekt im Kontext einer Influenzainfektion haben.

Die Relevanz der Studie besteht darin, dass sich MEK-Inhibitoren derzeit als Anti-Grippe-Medikamente in der klinischen Entwicklung befinden und klinische Phase-I-Studien bereits erfolgreich bestanden haben. So entschlüsselte die Studie einen bislang unbekannten Prozess der Influenzavirus-Replikation und deckte die Wirkungsweise eines neuen und innovativen antiviralen Arzneimittels auf.

Background and fundamental question of the publication:
Influenza viruses are nuclear replicating viruses. Export of newly produced genomes appears to be timely controlled due to virus-induced cellular signaling. Previous studies showed that the inhibition of the Raf/MEK/ERK pathway with MEK-specific inhibitors results in a decreased release of infectious viral particles due to the missing nuclear export of the viral genome packaged in viral ribonucleoprotein (vRNP) complexes. However, the underlying mechanism remained completely enigmatic.

In the study we describe the complete chain of events of the so far unclear mechanism of vRNP export: Viral induction of Raf/MEK/ERK signaling results in activation of the downstream kinase RSK1, that phosphorylates the viral nucleoprotein NP at the residue S392. This results in the interaction with the viral matrix protein M1. This represents an initial step in the formation of the vRNP nuclear export complex found to occur at the dense chromatin. Inhibition of MEK/RSK or knockdown of ERK/RSK1 caused impaired vRNP export and decreased progeny viral titers in a broad variety of different influenza viruses. For the first time, RSK1 is described as virus-supportive factor for the influenza virus replication, whereas RSK2 is already known for its antiviral action, demonstrating converse actions of different RSK isoforms.

The broad relevance of the study is highlighted by the fact that MEK inhibitors are currently in clinical development as anti-flu drugs and have already successfully passed Phase I clinical trials. Thus, the study not only deciphered a detailed and so far unknown process of influenza virus replication but at the same time unraveled the Mode of Action of a new and innovative antiviral drug.
 

Die bisherigen ausgezeichneten "Papers of the Month" finden Sie HIER.