Am 1.9.1973 nahm Herr Professor Friedrich Wingert seine Arbeit als Direktor des neu gegründeten Instituts für Medizinische Informatik und Biomathematik in Münster auf. Das Institut war zunächst in den oberen Räumlichkeiten des ehemaligen Hotels Schnellmann in der Hüfferstraße 75 untergebracht. Nach dem Neubau des Zentralklinikums wechselte das Institut 1986 zu seinem heutigen Sitz im Gebäude der Medizinischen Bibliothek (früher Domagkstraße 9, jetzt Albert-Schweitzer-Campus 1, Geb. A11).

Parallel zu seinem Medizinstudium studierte Friedrich Wingert Mathematik und erlangte dort sein Diplom 1970. Bereits 1969 promovierte Friedrich Wingert in der Medizin und war fortan am Deutschen Rechenzentrum tätig. Nach einem Wechsel an das Department für Medizinische Informatik und Biometrie an der Medizinischen Hochschule Hannover habilitierte sich Friedrich Wingert im Jahre 1971. Darauf folgte der Ruf nach Münster im Juli 1973. Er wurde damals der jüngste Ordinarius der Medizin.

Das wissenschaftliche Werk von Friedrich Wingert ist sehr umfangreich und vielfältig. Wegweisend und bis in die Gegenwart wirkend waren seine Arbeiten zur systematischen Nomenklatur der Medizin (SNOMED), zur internationalen Klassifikation der Diagnosen (ICD) und zur Entwicklung der Krebsregister in Deutschland. Er hat das erste deutschsprachige Lehrbuch für Medizinische Informatik verfasst und maßgeblich zur Etablierung der Lehre in seinem Arbeitsgebiet beigetragen.

1975 wurde Helmut Göttsche vom Rechenzentrum Darmstadt als Professor für Programmier- und Betriebssysteme in der Medizin an das Institut in Münster berufen.

Nach dem frühen Tod von Professor Wingert im Jahr 1988 wurde Professor Wolfgang Köpcke 1991 Leiter des Instituts. Wolfgang Köpcke studierte zuvor Mathematik und promovierte in den Wirtschaftswissenschaften an der Universität Münster. 1982 habilitierte sich Herr Köpcke am Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Statistik und Biomathematik in München. Er war von 2002 bis zu seiner Emeritierung 2010 Vorstandsvorsitzender des Koordinierungszentrums für Klinische Studien. Für die Lehre in Biometrie entwickelte er den „Münsteraner Jumbo“, eines der ersten Lehr- und Lernsysteme.

1995 wurde Hans-Ulrich Prokosch aus Gießen als Professor für Medizinische Informatik an das Institut berufen. Er gründete die Stabstelle für Medizinische Informationsverarbeitung, die am Universitätsklinikum Münster – als eines der ersten in Deutschland – ein elektronisches Krankenhausinformationssystem einführte. Unter seiner Leitung wurden erstmalig Internet-basierte Informationssysteme für die Institute und Kliniken der Medizinischen Fakultät etabliert (Team MedWeb). Er folgte 2003 einem Ruf an die Universität Erlangen-Nürnberg.

2005 wurde Martin Dugas als Professor für Medizinische Informatik nach Münster berufen. Nach einem Doppelstudium in Medizin und Informatik (Promotion zum Dr. med. 1994 an der TU München, Informatikdiplom 1996) habilitierte er sich 2002 am Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (IBE) der Universität München. Nach einem Forschungsaufenthalt in Philadelphia (USA) folgte er dem Ruf nach Münster. Von 2005 bis 2010 leitete er die Abteilung Klinische Systeme des IT-Zentrums am Universitätsklinikum,  2009 übernahm er die Geschäftsführung des Instituts für Medizinische Informatik. 2021 folgte er einem Ruf an die Universität Heidelberg.

Im Jahr 2005 erhielt Frank Ückert eine Juniorprofessur für Medizinische Informatik und leitete bis 2011 die Arbeitsgruppen zur Internetttechnologie in medizinischer Forschung und Lehre. Mit seinem Weggang im Jahr 2011 wurden die Arbeitsgruppen in das Institut für Medizinische Informatik integriert.

Im Rahmen des Förderprogramms "Medizininformatik" des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) baut das IMI in Münster ein Medizinisches Datenintegrationszentrum (MeDIC) auf, um die digitale Vernetzung von Forschung und Krankenversorgung voranzutreiben. Hierbei wurden zur Stärkung des Faches Medizininformatik bundesweit neue Medizininformatik-Professuren eingerichtet.
Für den Standort Münster wurde 2021 Prof. Dr. Julian Varghese berufen, ebenfalls Mediziner und Informatiker. Er übernahm die kommissarische Leitung des Instituts vom 01.05.2021 bis zum 31.08.2024.

Seit dem 1.9.2024 ist Professor Dominik Heider neuer Geschäftsführender Direktor des Instituts. Er studierte Informatik an der Universität Münster (Diplom 2006), wo er auch im Jahr 2008 mit einer Arbeit zu DNA-basierten Wasserzeichen promovierte. 2012 habilitierte er an der Universität Duisburg-Essen. Von 2013 bis 2014 war er Associate Director bei der QIAGEN GmbH in Hilden, anschließend bis 2016 Professor für Bioinformatik am TUM-Campus Straubing. Von 2016 bis 2023 erhielt er eine W3-Professur für Data Science in der Biomedizin an der Philipps-Universität Marburg und im Oktober 2023 eine W3-Professur für Machine Learning for Medical Data an der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf. Heiders Forschungsschwerpunkt liegt auf der Entwicklung computergestützter Lösungen aus dem Bereich des Maschinellen Lernens zur Beantwortung biomedizinischer Fragestellungen.