Übersichtstabelle publizierter PCD-Gene

PCD ist eine genetisch heterogene Erkrankung, welche in der Regel autosomal rezessiv vererbt wird. Für autosomal rezessiv vererbte PCD-Varianten wurden >50 Gene entdeckt. Nur PIH1D3 ist auf dem X-Chromosom lokalisiert, weshalb Mutationen in diesem Gen bei Männern auch hemizygot krankheitsursächlich sein können.

Bestandteil des äußeren Dyneinarmes

Name Phänotyp (Ultrastruktur) Situs inversus (~50%)
DNAI1 ODA-Defekt Ja
DNAI2 ODA-Defekt Ja
DNAH5 ODA-Defekt Ja
DNAH9 ODA-Defekt Ja
DNAH11 nicht nachweisbar Ja
CCDC103 ODA-Defekt Ja
DNAL1 ODA-Defekt Ja
TXNDC3 (NME8) partieller ODA-Defekt Ja

Bestandteil des ODA-Docking-Komplexes

Name Phänotyp (Ultrastruktur) Situs inversus (~50%)
CCDC114 ODA-Defekt Ja
ARMC4 ODA-Defekt Ja
CCDC151 ODA-Defekt Ja
TTC25 ODA-Defekt Ja

Assemblierung der ODA- und IDA-Komplexe

Name Phänotyp (Ultrastruktur) Situs inversus (~50%)
LRRC50 (DNAAF1) ODA- und IDA-Defekt Ja
KTU (DNAAF2) Partieller ODA- und IDA-Defekt Ja
DNAAF3 ODA- und IDA-Defekt Ja
DYX1C1 (DNAAF4) ODA- und IDA-Defekt Ja
LRRC6 ODA- und IDA-Defekt Ja
HEATR2 ODA- und partieller IDA-Defekt Ja
ZMYND10 ODA- und IDA-Defekt Ja
SPAG1 ODA- und IDA-Defekt Ja
CFAP298 (C21orf59) ODA- und IDA-Defekt Ja
PIH1D3 ODA- und partieller IDA-Defekt Ja
CFAP300 (C11orf70) ODA- und IDA-Defekt Ja

Bestandteil des Dynein-Regulator-Komplexes (DRC)

Name Phänotyp (Ultrastruktur) Situs inversus (~50%)
CCDC39 Mislokalisation des zentralen Tubuluspaares; defizientes Assembly des IDA und des DRCs. Ja
CCDC40 Mislokalisation des zentralen Tubuluspaares; defizientes Assembly des IDA und des DRCs. Ja
DRC1 (CCDC164 ) Verlust der Nexin-Brücken (schwer detektierbar) nicht belegt
DRC4 (GAS8) Defizientes Assembly des DRC nicht belegt
DRC2 (CCDC65) Reduktion des IDA-Komplexes und der Nexin-Brücken  

Bestandteil des zentralen Proteinkomplexes

Name Phänotyp (Ultrastruktur) Situs inversus (~50%)
HYDIN Verlust der "C2b"-Struktur (schwer detektierbar) Nein
STK36 normale Ultrastruktur Nein
SPEF2 normale Ultrastruktur Nein

Bestandteil der Radialspeichen

Name Phänotyp (Ultrastruktur) Situs inversus (~50%)
RSPH1 Gestörte Lokalisation des zentralen Tubuluspaares Nein
RSPH3 Gestörte Lokalisation des zentralen Tubuluspaares Nein
RSPH4A Gestörte Lokalisation des zentralen Tubuluspaares Nein
RSPH9 Gestörte Lokalisation des zentralen Tubuluspaares Nein
DNAJB13/RSPH16A Gestörte Lokalisation des zentralen Tubuluspaares Nein

Weitere PCD-assoziierte Gene

Name Phänotyp (Ultrastruktur) Situs inversus (~50%)
GAS2L2 Störung der ciliären Orientierung ?
LRRC56 Abwesenheit des ODA im distalen Bereich des Axonem Ja

Einen X-chromosomal gekoppelten Vererbungsgang zeigen zwei weitere Gene: RPGR und OFD1. Mutationen in diesen Genen sind neben PCD auch mit anderen gravierenden Erkrankungen assoziiert.

Unsere Arbeitsgruppe war an der Identifizierung der mit einem Link versehenen Gene maßgeblich beteiligt. Wir forschen kontinuierlich nach neuen, für PCD ursächlichen Genen.

Vom Phänotyp zur Kandidatengenanalyse
Der Primären Ciliären Dyskinesie liegen Fehler der strukturellen und funktionellen Bestandteile der Cilie und assoziierter Proteine zugrunde. An dem koordinierten Cilienschlag des Flimmerepithels sind ca. 250 Proteine beteiligt. Mutationen in jedem korrespondierenden Gen dieser 250 Proteine könnten eine PCD bewirken. Die Gene sind teilweise sehr groß, die schwere Dyneinkette DNAH5 des äußeren Dyneinarmes (ODA) besitzt allein 80 kodierende Genabschnitte (Exone). Eine genetische Analyse ist deshalb sehr aufwendig, zumal noch nicht alle humanen Gene identifiziert sind.
Um neue Kandidatengene zu finden sind einige Informationen notwendig. Die Kopplungsanalyse (Vergleich der Allele von gesunden und erkrankten Familienmitgliedern) gibt Auskunft über den Genort, der Phänotyp über die mögliche Funktion des fehlerhaften Proteins. Zeigt sich in der Hochfrequenzanalyse z. B. ein steifer, zittriger Schlag weist dies auf einen Defekt des inneren Dyneinarmes hin; ein nur noch gelegentliches Zucken oder völlige Unbeweglichkeit deutet dagegen auf einen Defekt des ODA. Die Immunfluoreszenzanalyse (IF) ermöglicht genauere Hinweise auf die Funktion und Lokalisation des gesuchten Genproduktes. Ist ein Kandidatengen gefunden, weist die PCR-Amplifikation aller kodierenden Genabschnitte und bidirektionaler Sequenzierung die ursächliche Mutation nach.

Autosomal rezessiver Erbgang: beide Elternteile haben zwei Kopien (Allele) von jedem Gen. Ist nur ein Gen durch eine Mutation verändert (mit einem Querstrich markiert) sind sie selber gesund, geben dieses Allel aber an ihre Kinder weiter. Die Kinder erhalten ein Allel von jedem Elternteil, bei zwei mutierten Allelen erkrankt das Kind.

Sequenzanalyse des DNAH5-Gens, Abbildung einer heterozygoten STOP-Mutation. An einer Stelle des Transkriptes weist der Patient auf einem Allel eine Mutation auf, die zu einem Abbruch der Proteinherstellung führt. Die zweite Mutation vom anderen Elternteil liegt an einer anderen Stelle des Gens auf dem zweiten Allel.

Molekulargenetische Diagnostik

Wir führen molekulargenetische Diagnostik bekannter Gene bei Patienten mit PCD durch. Die Diagnose "PCD" wird von unserem Labor durch Immunfluoreszenzmikroskopie verifziert. Anhand der IF-Daten werden die zu untersuchenden Gene ausgesucht, z.B. werden die für Proteine des äußeren Dyneinarmes kodierenden Gene nur sequenziert, wenn auch ein ODA-Defekt vorliegt. Bitte denken Sie an die Ausstellung eines Laborüberweisungsscheines.
Die Teilnahme an unserer IF-Diagnostik ist deshalb Vorausetzung für die Durchführung der molekulargenetischen Analyse. Die Einverständniserklärung des Patienten beinhaltet auch die Teilnahme an unserer fortlaufenden Forschung. Weitere Informationen und Unterlagen finden Sie in den folgenden links oder wenden Sie sich direkt an unser Labor in Münster, wir senden Ihnen ein Kit zu.