Für den Monat Januar 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an:
 

Dr. Vanessa Krausel und  Dr. Lisanne Pund aus der Medizinischen Klinik D für die Publikation:
 

The transcription factor ATF4 mediates endoplasmic reticulum stress-related podocyte injury and slit diaphragm defects

Krausel, Vanessa; Pund, Lisanne; (…); Braun, Daniela A.
DEC 2022 (Early Access) | KIDNEY INTERNATIONAL

 

Begründung der Auswahl:

Die Autorinnen und Autoren zeigen, dass ein durch den Transkriptionsfaktor ATF4 induziertes Signaling verschiedene Schädigungen bei Podozyten hervorrufen kann. Diese sehr interessanten Studien an Drosophilazellen sowie an humanen Zellen legen nahe, eine Modulation der ATF4-Signale zu untersuchen, um in einem weiteren Schritt Krankheiten zu beeinflussen, bei denen Podozyten involviert sind. Somit kommt den Studien eine translationale Bedeutung zu, zum Beispiel bezüglich bestimmter Nierenerkrankungen, aber auch im Hinblick auf Erkrankungen mehrerer Organsysteme.
 

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:

Chronische Nierenerkrankungen gehen zu einem großen Teil auf eine Schädigung von Podozyten zurück, welche die Filtrationsbarriere der Niere bilden. Das Galloway-Mowat-Syndrom ist eine genetische Erkrankung, die durch schwere neuro-renale Defekte charakterisiert ist, den Podozyten betrifft und u.a. durch Mutationen in Genen des KEOPS-Komplexes verursacht wird. Die Pathomechanismen dieser genetischen Erkrankung sind nicht gänzlich verstanden.

In dieser Studie konnte in einer Podozyten-Zelllinie und einem In-vivo-Podozyten-Model, dem Nephrozyten aus der Fruchtfliege, gezeigt werden, dass ein Knockdown der katalytischen Einheit OSGEP/Tcs3 des KEOPS-Komplexes eine Zellschädigung induziert. Darüber hinaus konnten Defekte der Schlitzmembran als Folge der OSGEP/Tcs3-Reduktion nachgewiesen werden, die durch humane Mutationen nicht verbessert wurden. ER-Stress, insbesondere der PERK/PEK Signalweg und der Transkriptionsfaktor ATF4/Crc, wurden als zentrale Regulatoren der Pathogenese identifiziert und durch pharmakologische und genetische Inhibitionsstudien getestet. Eine Transkriptom-Analyse der regulierten Gene in Knockdown-Podozyten bestätigte die identifizierten Signalwege und deren Inhibition hatte positive Effekte auf den Phänotyp.

Anhand der Erkenntnisse dieser Studie konnte gezeigt werden, dass ER-Stress, insbesondere die Aktivierung von ATF4, ein wichtiger Pathomechanismus für Podozytenschädigungen bei glomerulären Erkrankungen ist. Dieses Ergebnis eröffnet gegebenenfalls neue Therapieansätze für Patienten mit Podozytenerkrankungen.
 

Background and fundamental question of the publication:

Chronic kidney disease results in a significant proportion from injury of podocytes, which form the outer layer of the renal filtration barrier. Galloway-Mowat syndrome is an inherited disease characterized by severe renal-neurological defects that manifests prominently in podocytes and is caused by mutations in genes of the KEOPS complex. The molecular pathogenic mechanisms behind this inherited disease are not fully clarified yet.

In this study, using a podocyte cell line and an in vivo podocyte model, fruit fly nephrocytes, it was shown that knockdown of the catalytic domain of the KEOPS complex OSGEP/Tcs3 leads to cell injury. Immunofluorescence staining reveals slit diaphragm defects as a consequence of the knockdown and human mutations failed to rescue. ER stress, especially the PERK/PEK signaling pathway and the transcription factor ATF4/Crc were identified as central regulators of the pathogenesis and were tested in pharmacological and genetic inhibition studies. Transcriptome analysis of the regulated genes in knockdown podocytes confirmed the identified signaling pathways, whose inhibition had beneficial effects on the phenotype.

Based on the findings of the study, it was shown that ER stress, in particular activation of ATF4, may be an important pathogenic mechanism for podocyte injury in glomerular diseases. This result points towards a novel therapeutic principle for patients with podocytopathies.
 

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