Für den Monat Oktober 2024 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an:

Klink BU, Alavizargar A, Kalyankumar KS, Chen M, Heuer A, Gatsogiannis C. Structural basis of α-latrotoxin transition to a cation-selective pore. Nat Commun. 2024 Oct 3;15(1):8551. doi: 10.1038/s41467-024-52635-5. 

Begründung der Auswahl:
In dieser bahnbrechenden Arbeit wurde das Potenzial der Kryo-EM-Technologie genutzt, um den Wirkmechanismus des alpha-Latrotoxins (alpha-LTX) aufzuklären, als Grundlage für die Entwicklung neuartiger Therapien und biotechnologischer Applikationen.

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:
Die Spinnenart Schwarze Witwe injiziert ihrem Opfer beim Biss einen Cocktail aus sieben Neurotoxinen. Eines davon, das α-Latrotoxin, ist für Wirbeltiere und Menschen gefährlich. Es bindet an präsynaptische Rezeptoren, bildet einen kationenselektiven Kanal und löst durch Ca²⁺-Einstrom eine massive Neurotransmitterfreisetzung aus. Der genaue molekulare Mechanismus dieses Prozesses blieb jedoch lange Zeit unklar.

Mithilfe von Kryo-EM wurden erstmals die Strukturen von α-LTX in nahezu atomarer Auflösung sowohl vor als auch nach seiner Insertion in die präsynaptische Membran entschlüsselt. Ergänzt durch AlphaFold2-basierte Strukturmodellierung und Molekulardynamik-Simulationen konnten die Forschenden die drastischen Konformationsänderungen aufklären, die α-LTX ermöglichen, in die Membran einzudringen. Während dieser Umlagerungen wird die N-terminale Domäne freigesetzt und bildet einen helikalen Stil, der in einer Domäne endet, die einem undichten Fass gleicht. Dieses Transmembran-Fass durchdringt die Membran und bildet einen Kationen-durchlässigen Kanal mit einem seitlichen Eingang für Kalzium-Ionen.

Die Studie erläutert im Detail, wie das Neurotoxin den natürlichen Ca²⁺-Einstrom während eines Aktionspotentials nachahmt und so eine massive Exozytose synaptischer Vesikel auslöst. Diese neuen Erkenntnisse könnten die Entwicklung verbesserter Therapeutika vorantreiben und den Weg für biotechnologische Anwendungen ebnen.

Background and fundamental question of the publication:
The black widow injects its victim with a cocktail of seven neurotoxins when it bites. One of these, α-latrotoxin, is dangerous for vertebrates and humans. It binds to presynaptic receptors, forms a cation-selective channel and triggers a massive release of neurotransmitters through Ca²⁺ influx. However, the exact molecular mechanism of this process remained unclear for a long time.

Using cryo-EM, the structures of α-LTX were deciphered for the first time at near atomic resolution both before and after its insertion into the presynaptic membrane. Complemented by AlphaFold2-based structural modeling and molecular dynamics simulations, we were able to elucidate the drastic conformational changes that allow α-LTX to enter the membrane. During these rearrangements, the N-terminal domain is released and forms a helical stalk that terminates in a domain resembling a leaky barrel. This transmembrane barrel penetrates the membrane and forms a cation-permeable channel with a side entrance for calcium ions.

The study explains in detail how the neurotoxin mimics the natural Ca²⁺ influx during an action potential and thus triggers a massive exocytosis of synaptic vesicles. These new findings could drive the development of improved therapeutics and pave the way for biotechnological applications. 

Die bisherigen ausgezeichneten „Papers of the Month“ finden Sie HIER.