Für den Monat Februar 2018 geht das "Paper of the Month" der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an:

Prof. Wolfgang Linke, Direktor des Instituts für Physiologie II -Vegetative Physiologie- für die Publikation:

Protein phosphatase 5 regulates titin phosphorylation and function at a sarcomere-associated mechanosensor complex in cardiomyocytes
By: Krysiak, Judith; Unger, Andreas; Beckendorf, Lisa; et al.
NATURE COMMUNICATIONS   Volume: 9     Article Number: 262   Published: JAN 17 2018
Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:

Immer mehr Patienten leiden an Herzinsuffizienz, bei der sich Herzmuskelstruktur und -funktion verändern, auch in den kontraktilen Sarkomeren der Herzmuskelzellen. Im Sarkomer hat das Riesenprotein Titin die Funktion einer mechanischen Feder. Werden die Sarkomere beim Bluteinstrom (Diastole) gedehnt, extendiert die Titinfeder und entwickelt eine Kraft. In kranken Herzen versteift die Titinfeder, was zu diastolischer Herzinsuffizienz führen kann.

Erstmals wird beschrieben, dass ein Enzym namens PP5 die Titinfeder versteift. Die Phosphatase PP5 spaltet Phosphatgruppen vom Titin ab (Dephosphorylierung) und wirkt als Gegenspieler von Kinasen, die die Titinfeder phosphorylieren. PP5 dockt an eine herzspezifische Stelle der Titinfeder an. Deren Dephosphorylierung vermindert die Dehnbarkeit des Titins und damit der Herzmuskelzellen; das Herz versteift. PP5 kehrt so eine erhöhte Titin-Dehnbarkeit nach Phosphorylierung der gleichen Stelle um. Gleichzeitig schaltet PP5 einen für das Herzwachstum wichtigen Sensormechanismus am Titin ab, der durch Kinasen der MAPK-Familie eingeschaltet wird. In Patientenherzen ist zu viel PP5 vorhanden und die Titinfeder wird zu stark dephosphoryliert. Dies kann die Versteifung insuffizienter Herzen erklären.
Die neuen Erkenntnisse könnten in Zukunft Patienten mit diastolischer Herzinsuffizienz helfen, wenn die pathologische Versteifung der kardialen Titinfeder und damit der Herzwände mittels medikamentöser Blockade von PP5 umgekehrt wird. Solche Substanzen sind verfügbar und werden derzeit von Prof. Linkes Team in internationalen Konsortien erforscht.
Background and fundamental question of the publication:

More and more patients acquire heart failure due to structural and functional remodeling, which includes changes to the contractile units of the cardiomyocytes, the sarcomeres. In the sarcomere, the giant protein titin functions as a mechanical spring. If the sarcomeres are stretched during diastolic blood flow, the titin spring extends and develops a force. In diseased hearts, the titin spring stiffens, which can lead to diastolic heart failure.

The paper reports that an enzyme called PP5 stiffens the titin spring. The protein phosphatase PP5 removes phosphate groups from titin (dephosphorylation) and is antagonistic to protein kinases that phosphorylate the titin spring. PP5 docks to a cardiac-specific site of the titin spring and the dephosphorylation of this site reduces the distensibility of titin and thus, the cardiomyocytes; the heart stiffens. PP5 therefore reverses the increased distensibility of titin due to phosphorylation of the same site. Concomitantly, PP5 shuts down a strain-sensing mechanism on titin, which is turned on by kinases of the MAPK family. Failing human hearts have elevated PP5 levels causing the titin springs to be hypo-phosphorylated. This may explain the pathological stiffening of many failing hearts.

The new findings could in the future help patients with diastolic heart failure by establishing medication to block PP5 expression/activity, in order to prevent or reverse pathological stiffening of the cardiac titin springs and heart walls. Such substances are available and currently being studied by Prof. Linke’s team together with other centers.