Für den Monat Dezember 2018 geht das "Paper of the Month" der Medizinischen Fakultät der WWU Münster gleichberechtigt an zwei Publikationen, beide aus der Pädiatrie. Ausgezeichnet wird

PD Dr. med. Karl Peter Schlingmann aus der  Klinik für Kinder- und Jugendmedizin - Allgemeine Pädiatrie für:

Germline de novo mutations in ATP1A1 cause renal hypomagnesemia, refractory seizures, and intellectual disability

BY: Schlingmann, Karl P.; Bandulik, Sascha; Mammen, Cherry; et al.
AMERICAN JOURNAL OF HUMAN GENETICS    Volume: 103 Issue: 5 Published: NOV 01 2018

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:

Genetische Untersuchungen bei Patienten mit erblichem Magnesiummangel konnten in den letzten Jahren zahlreiche Komponenten des epithelialen Magnesiumtransportes auf molekularer Ebene aufklären. Die betroffenen Patienten präsentieren sich klinisch mit zerebralen Krampfanfällen, Muskelspasmen oder Tetanien. Bei der Mehrzahl der Patienten ermöglicht eine dauerhafte Magnesiumsubstitution eine ungestörte geistige und körperliche Entwicklung. 

Wir berichten hier über drei Patienten, die trotz adäquater Magnesiumsubstitution prolongierte Krampfanfälle zeigten und eine schwere geistige Behinderung entwickelten. Bei diesen Patienten konnten wir heterozygote de novo Mutationen in ATP1A1 identifizieren, das für die Alpha1-Untereinheit der Na-K-ATPase kodiert. Die Na-K-ATPase generiert das zelluläre Membranpotential als Grundlage essentieller Zellfunktionen wie neuronale Aktivität, Muskelkontraktion oder epithelialen Ionentransport. Alpha1 stellt die dominierende Isoform in der Niere dar und ist in allen Zellen des zentralen Nervensystems exprimiert. Funktionelle Studien konnten zeigen, dass die hier identifizierten Mutationen zu einer deutlich gestörten Funktion der Na-K-ATPase führen.

Wir beschreiben hier ein neues Krankheitsbild, das einen Magnesiummangel, zerebrale Krampfanfälle und eine geistige Behinderung umfasst, verursacht durch de novo ATP1A1-Mutationen. Diese Beobachtungen unterstreichen die essentielle Rolle der Na-K-ATPase für die renale Magnesiumkonservierung und die physiologische neuronale Aktivität im ZNS.

Background and fundamental question of the publication:

Genetic investigations in children with inherited forms of hypomagnesemia could identify critical components of epithelial magnesium transport at the molecular level. Affected children clinically present with seizures, muscle spasms, or tetany. In the majority of cases, magnesium supplementation leads to relief of clinical symptoms and allows for a normal motor and cognitive development.

We here report three children who, despite magnesium supplementation, experienced prolonged seizure activity associated with severe intellectual disability. In these children, we identified heterozygous de novo mutations in ATP1A1 encoding the alpha1 isoform of Na-K-ATPase. The Na-K-ATPase is an integral membrane protein that generates the cellular membrane potential  that powers essential cell functions like neuronal firing, muscle contraction, and transepithelial ion transport. alpha1 represents the predominant isoform of Na-K-ATPase in kidney and is present in all cell types of the central nervous system. Our functional studies demonstrated a significant impairment of the ion transport function of the mutated ATPase.

We describe a novel clinical entity comprising hypomagnesemia, refractory seizures, and severe intellectual disability associated with de novo mutations in ATP1A1. Our observations underline the critical role of Na-K-ATPase for renal magnesium transport  and for physiologic neuronal activity in the central nervous system.

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