Für den Monat November 2018 geht das "Paper of the Month" der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an:

Prof. Dr. med. Frank Rutsch aus der  Klinik für Kinder- und Jugendmedizin - Allgemeine Pädiatrie -  für die Publikation:

ENPP1-Fc prevents neointima formation in generalized arterial calcification of infancy through the generation of AMP
BY: Nitschke, Yvonne; Yan, Yan; Buers, Insa; et al.
EXPERIMENTAL AND MOLECULAR MEDICINE    Volume: 50 Article Number: 139 Published: OCT 29 2018 ; Published: OCT 2018

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:

Die generalisierte infantile Arterienkalzifikation (GACI) ist eine seltene angeborene Erkrankung, bei der es bereits bei Säuglingen zu ausgedehnten arteriellen Kalzifikationen und Gefäßstenosen kommt. Die Erkrankung wird durch Mutationen im ENPP1-Gen hervorgerufen. ENPP1 codiert für ein Enyzm, das ATP zu AMP und anorganischem Pyrophosphat, einem Kalzifikationshemmer, umwandelt. Bisher existiert keine effektive Therapie für die GACI-Erkrankung.

Wir konnten zunächst zeigen, dass arterielle Stenosen wesentlich zur hohen Mortalität der GACI-Erkrankung beitragen. In unserer Studie untersuchten wir den Effekt von rekombinantem Fc-gekoppeltem ENPP1-Protein auf die Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen und auf durch Carotis-Ligatur induzierte Gefäßstenosen im GACI-Mausmodell. ENPP1-defiziente Gefäßmuskelzellen wiesen eine im Vergleich zu Kontrollzellen zehnfach erhöhte Proliferationsrate auf. Diese erhöhte Proliferation konnte durch das rekombinante ENPP1-Enzym und auch durch Zugabe von Adenosinmonophosphat (AMP) oder Adenosin erfolgreich inhibiert werden. Die subcutane Applikation von rekombinantem ENPP1-Protein im Mausmodell führte zu einem erfolgreichen Rückgang der durch die Ligatur hervorgerufenen Gefäßstenosierung.

Unsere Forschungsergebnisse belegen eine neue Rolle des ENPP1-Enzyms als Generator von Adenosinmonophosphat in der Gefäßwand zur Hemmung der Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen. Rekombinantes ENPP1-Enzym hat ein hohes Potential für die erfolgreiche Behandlung der GACI-Erkrankung.

Background and fundamental question of the publication:

Generalized Arterial Calcification of Infancy (GACI) is a rare condition in which infants’ arteries become calcified and their blood vessels internally scarred. Mutations in the ENPP1 gene lead to GACI. The ENPP1 gene encodes a protein, which converts ATP to AMP and inorganic pyrophosphate. Pyrophosphate has been known to inhibit calcifications in the body. Up to date, no effective therapies for GACI exist.

Our group has now provided data showing that arterial stenoses are contributing significantly to mortality in GACI. In our experiments, we administered ENPP1 protein replacement to ENPP1 deficient vascular smooth muscle cell cultures and in a GACI mouse model treated with carotid ligation. ENPP1 deficient vascular smooth muscle cells showed a tenfold increase in proliferation compared to wild-type cells. The increased proliferation was effectively inhibited by addition of recombinant ENPP1 enzyme or adenosine monophosphate (AMP) or adenosine. Sucutaneous application of ENPP1 enzyme in the GACI mouse model successfully inhibited carotid artery stenosis development.

Our results point to a new role of the ENPP1 enzyme as a generator of adenosine monophosphate within the arterial wall to inhibit vascular smooth muscle cell proliferation. Recombinant ENPP1 enyzme replacement may serve as an approach to effectively prevent and treat arterial stenoses in GACI patients.

Die bisherigen ausgezeichneten "Papers of the Month" finden Sie HIER.