Das natürliche Reservoir der EHEC ist der Darm von Wiederkäuern, vor allem von Rindern, Schafen und Ziegen, aber auch von Wildwiederkäuern (v. a. Rehe und Hirsche), die selbst daran nicht erkranken und über längere Zeit den Keim ausscheiden können.

Folgende drei Übertragungswege von EHEC auf den Menschen gelten heute als gesichert:

1. Übertragung durch kontaminierte Lebensmittel und Trinkwasser

In den USA wurde Rinderhackfleisch als das am häufigsten infizierte Lebensmittel identifiziert. Außerdem wurden Apfelmost, Salami, Rettichsprossen und Mayonnaise sowie vieles mehr für die EHEC-Infektion verantwortlich gemacht. Auch durch die orale Aufnahme von kontaminiertem Badewasser sind Erkrankungen ausgelöst worden.

2. Kontaktinfektionen von Mensch zu Mensch

Diese Übertragung spielt vor allem in Gruppen von Risikopersonen (Kindergärten, Altenheime) eine Rolle. Hierbei ermöglicht die hochgradige Säuretoleranz mancher EHEC-Stämme (besonders der Gruppe O157) und die damit verbundene niedrige Infektionsdosis von oft weniger als 100 Keimen eine direkte und indirekte Übertragung der Erreger durch Schmierinfektion von Mensch zu Mensch.

3. Tierkontakt

Tierkontakte zu Wiederkäuern können berufsbedingt in der Landwirtschaft sowie in Schlachthöfen und Fleisch-verarbeitender Industrie zu Infektionen führen. Bisher ungeklärt ist die Bedeutung von sog. Streichelzoos, die von Kindern besucht und häufig von den als wichtigen EHEC-Reservoiren bekannten Schafen und Ziegen bevölkert sind.
Allerdings sind die maßgeblichen Vehikel für die EHEC-Erkrankungen noch unklar.