Projektleiter

Prof. Dr. med. Gabriela Riemekasten (PI)
Dr. rer. nat. Lars-Oliver Tykocinski (PI)
PD Dr. med. Tanja Lange (Co-PI)
Prof. Dr. med. Hanns-Martin Lorenz (Co-PI)
Dr. rer. nat. Theresa Tretter (Co-PI)
Xinhua Yu, PhD (Co-PI)

Weitere Partner

LysatPharma GmbH c/o Kyra de Miroschedji

Zusammenfassung

Die Systemische Sklerose (SSc) ist eine schwere systemische Autoimmunerkrankung, bei der verschiedene Organe wie Haut, Lunge, Muskeln, Herz, Magen-Darm-Trakt oder Nieren betroffen sein können. Charakteristisch für die SSc ist das vermehrte Auftreten von Auto-Antikörpern (AAB), welche sich gegen G Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) wie den Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor (AT1R) und den Endothelin-1-Typ-A-Rezeptor (ETAR) richten, sowie von extrazellulären Vesikeln (EVs). Sowohl AABs als auch EVs spielen bei der SSc und damit verbundenen entzündlich-fibrotischen Prozessen eine wichtige Rolle. Da GPCR via EVs sekretiert werden, ist eine Interaktion von anti-GPCR AABs und EVs wahrscheinlich, bisher jedoch nicht untersucht. Ziel unseres Teilprojektes ist es daher, in einem translationalen Ansatz, die Rolle einer Interaktion von anti-GPCR AABs und EVs in der Pathogenese der SSc und anderer inflammatorischer muskoskelettaler Erkrankungen zu bestimmen. Zu diesem Zweck werden wir die Mengen an anti-GPCR AABs und EVs, GPCRs auf EVs, die Expression von GPCR auf Immunzellen und Fibroblasten, sowie den funktionellen Einfluss von anti-GPCR AABs und EVs auf den Phänotyp dieser Zellen in gesunden Spendern, SSc-Patienten und in SSc-Mausmodellen untersuchen. Die Ergebnisse werden mit den klinischen Patientendaten, sowie mit der Ausprägung der Erkrankung im Mausmodel korreliert. Um die Effekte einer GPCR-AAB/ EV-Interaktion auf SSc-Symptome in vivo zu charakterisieren, werden wir anti-GPCR AABs und/ oder isolierte humane und murine EVs in Mäuse transferieren. Wir vermuten, dass die Interaktion von Anti-GPCR-AABs und GPCR-tragenden EVs bei der Organspezifität von Entzündungen und Fibrosen eine regulative Rolle spielt und die Ausprägung eines fibrotischen Phänotyps und die Rekrutierung von Leukozyten in das Gewebe beeinflusst. Es ist anzunehmen, dass die Interaktion von anti-GPCR AABs und EVs auch in der Pathogenese anderer entzündlicher muskoskelettaler Erkrankungen eine Rolle spielt. Deshalb werden wir gemeinsam mit unseren Partnern aus diesem Konsortium die Rolle der anti-GPCR AABs und EVs in der rheumatoiden Arthritis (Kamradt/Müller-Ladner (P3)) und der idiopatischen entzündlichen Myopathien (Ruck (P4)) untersuchen. In Kollaboration mit unsrem Partner LysatPharma GmbH, werden wir den Effekt von therapeutischen EVs in unseren SSc-Tiermodellen testen. Über die gemeinsame „Clinical Translational Platform“ (CTP (P7)), werden anti-GPCR AABs und EVs auch in Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), chronischer Osteomyelitis und parodontalen Erkrankungen charakterisiert. Auf diese Weise werden die Daten dieses Projektes das Verständnis von entzündlichen und fibrotischen Prozessen in muskoloskelettalen Erkrankungen verbessern und neue Wege für gezielte Therapien eröffnen.

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