Der KEOPS-Komplex katalysiert eine spezifische, post-transkriptionelle Modifikation von tRNA-Molekülen. Diese Funktion ist evolutionär hochkonserviert, aber bislang noch wenig untersucht. Erst durch unsere genetischen Untersuchungen offenbarte sich ein Bezug zu humanmedizinischen Erkrankungen und es ergab sich die Hypothese einer besonderen Relevanz von tRNA-Modifikationen in Podozyten.

Um aus den genetischen Beobachtungen neue Aufschlüsse über molekulare Pathomechanismen der Podozytenschädigung zu gewinnen, führten wir mit Hilfe etablierter Zellkultursysteme weiterführende Untersuchungen durch. Dabei ergaben sich mehrere interessante Ergebnisse: Zum einen identifizierten wir „endoplasmic reticulum (ER) stress“ als Ursache der Podozytenschädigung und Auslöser der Apoptose in Podozyten. Dieses Ergebnis ist von besonderem Interesse, weil ER Stress und die damit assoziierte Aktivierung der „unfolded protein response“ (UPR) einen vielversprechenden Ansatz für neue, gezielte Therapien der Podozytenschädigung darstellen. Zum anderen detektieren wir, als Folge des Funktionsverlusts von KEOPS, eine verminderte Proteinbiosynthese-Rate. Da Podozyten keine sekretorischen Zellen sind, eröffnet die Frage, warum gerade dieser Zelltyp besonders anfällig für Störungen der Proteinbiosynthese sein könnte, interessante Ansätze für weiterführende Untersuchungen.

Darüber hinaus identifizierten wir eine Reihe von Sekundärphänomenen, die die zentrale Funktion des KEOPS-Komplexes in Podozyten unterstreichen (z.B. genomischen Stress mit Aktivierung der „DNA damage response“-Kaskade und Störungen von Aktin-Homöostase). Zusammenfassend entdeckten wir also einen neuen, bislang unbekannten pathogenetischen Mechanismus der Podozytenschädigung, beschrieben daraus resultierende zelluläre Defekte und identifizierten damit einen vielversprechenden Ansatz für eine zukünftige, gezielte Therapie dieser Erkrankung.

Unsere aktuellen Arbeiten nutzen verschiedene Zellkultursystem, Transkriptomanalyse und relevante Tiermodelle (insbesondere Maus und Drosophila melanogaster), um die Pathogenese von KEOPS-assoziierten Podozytenerkrankungen weitergehend zu entschlüsseln (DFG-Projektnummer 391152220).