In genetischen Untersuchungen identifizierten wir Mutationen in verschiedenen Strukturproteinen der Kernpore (NUP85, NUP93, NUP107, NUP133, NUP160 und NUP205), die bei betroffenen Kindern eine früh auftretende und progredient verlaufende Nierenerkrankung auslösen, welche durch eine Podozytenschädigung, ein nephrotisches Syndrom und eine chronische Niereninsuffizienz charakterisiert ist.

Die Kernpore ist ein selektiver Transportkanal zwischen Zellkern und Zytoplasma und stellt in eukaryotischen Zellen die einzige Verbindung dieser Kompartimente dar. Die räumliche Trennung von Transkription und Translation, zweier konsekutiver Schritte bei der Überschreibung des genetischen Codes in Proteine, ist erforderlich damit Zellen auf externe Stimuli reagieren und sich an veränderte Umgebungsbedingungen anpassen können.

Diese essentielle und universelle Funktion von Kernporen in allen kerntragenden Zellen steht im Widerspruch zu unseren genetischen Beobachtungen, die einen nierenspezifischen Phänotyp bei betroffenen Patient*innen zeigen. Wir stellten daher die Hypothese auf, dass bestimmte NUP-Proteine in Podozyten eine zusätzliche, zelltyp-spezifische Funktion wahrnehmen, die unabhängig von ihrer kanonischen Rolle innerhalb der Kernpore ist. Alternativ wäre denkbar, dass Podozyten auf Grund ihres post-mitotischen Charakters besonders anfällig für Störungen der Kernporenfunktion sind.

In unserem Projekt versuchen wir diesen scheinbaren Widerspruch aufzulösen und den molekularen Krankheitsmechanismus der Kernporen-assoziierten Podozytenschädigung besser zu verstehen. Dafür haben wir Zellkultursysteme entwickelt, die neben einem induzierbaren Knockout (Genverlust) von NUP-Proteinen auch eine Visualisierung des Kerntransportes in lebenden Zellen ermöglichen (live cell imaging). Zudem untersuchen wir Mausmodelle, die den humanen Phänotyp nachstellen und somit für translationale Fragestellungen geeignet sind.