Für den Monat Mai 2021 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an:

Univ.-Prof. Dr. Dr. Birgit Burkhardt und Dr. Tasneem Khanam aus der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin -Pädiatrische Hämatologie und Onkologie-  für die Publikation:

Integrative genomic analysis of pediatric T- cell lymphoblastic lymphoma reveals candidates of clinical significance

BY: Khanam, Tasneem; Sandmann, Sarah; Seggewiss, Jochen; et. al.

BLOOD
Volume: 137, Issue: ‏1, Pages: 2347-2359
Published: APR 2021
 

Begründung der Auswahl:

T-Zell Lymphome sind in der Pädiatrie selten. Kommt es zum Rezidiv, ist die Prognose der kleinen Patienten sehr schlecht. Um diese zu verbessern, ist es entscheidend wichtig, von Beginn an genetische “Treiber” zu finden, insbesondere auch solche, die die therapeutische Intensität steuerbarer machen oder einen innovativen therapeutischen Eingriff ermöglichen könnten. In einem methodisch umfassenden und genomweiten Ansatz gelingt dieses der AG von Prof. Burkhardt. Das erlaubt in Zukunft eine bessere therapeutische Risikostratifizierung dieser Patientengruppe und weitere Struktur-Funktionsanalysen legen sogar spezifische therapeutische Angriffspunkte nahe. Die Arbeit mit hoher klinischer Relevanz hat eine erhebliche und zukunftsweisende Bedeutung für die Betreuung von Lymphompatienten.

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:

Das T-Zell lymphoblastische Lymphome (T-LBL) ist eine heterogene Tumorart. Die schlechten Heilungschancen bei Rezidiven stellen eine große klinische Herausforderung dar. Unzureichende genomweite Daten behindern das Verständnis der Biologie der Krankheitsprogression und des Rückfalls. Die Identifizierung von prognostisch relevanten molekularen Markern ist ein Hauptziel der T-LBL-Forschung, bisher leider mit nur überschaubarem Fortschritt.

Dies ist die erste umfassende, systematische Studie, die Rezidivfälle einschließt und einen integrierten Ansatz von Genomik und Epigenomik verwendet, um die Mutationslandschaft von T-LBL zu charakterisieren und Marker von prognostischer Relevanz zu identifizieren. Wir konnten NOTCH1 als mutmaßlichen Treiber für T-LBL, sowie eine aktivierte NOTCH/PI3K-AKT-Signalachse und Veränderungen in Zellzyklusregulatoren als das zentrale onkogene Programm für T-LBL identifizieren. Weiterhin wurde das mutierte KMT2D als neuer Marker für eine schlechte Prognose identifiziert. Mutationen in KMT2D allein oder in Kombination mit PTEN identifizierten eine Untergruppe von Patienten mit höherer Rückfallinzidenz. Diese Studie wurde an der bisher größten Kohorte von T-LBL-Patienten durchgeführt.

Die Erkenntnisse liefern neue Einblicke in die Pathogenese von T-LBL mit hohem translationalem Potenzial. Die laufende Studie LBL 2018 (NCT04043494) ermöglicht die prospektive Validierung und die Feinabstimmung der Stratifikationskriterien für T-LBL-Risikogruppen kann das Überleben der pädiatrischen Patienten bereits in naher Zukunft verbessern.
 

Background and fundamental question of the publication:

T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL) is a heterogeneous malignancy. The dismal outcomes in case of relapse remains a big clinical challenge. Lack of genome-wide data hindered the understanding of the biology of the disease progression and relapse. Identification of prognostic molecular markers has been a major goal of research for T-LBL in the last decade with little progress.

This is a first comprehensive, systematic study including relapse cases which uses an integrated approach of genomics and epigenomics to characterize the mutational landscape of T-LBL and identify markers of prognostic relevance. Using a combination of whole exome sequencing, targeted sequencing, methylome arrays, SNP arrays and other methods we identified NOTCH1 as putative driver for T-LBL, activated NOTCH/PI3K-AKT signaling axis and alterations in cell cycle regulators as the core oncogenic program for T-LBL. Interestingly mutated KMT2D was identified as a novel marker for poor prognosis. Mutations in KMT2D alone or in combination with PTEN identified subgroup of patients with higher incidence of relapse. The study was conducted on largest cohort of T-LBL pediatric patients thus far.

Our findings provide new insights into the pathogenesis of T-LBL and have high translational potential. The ongoing trial LBL 2018 (NCT04043494) allows prospective validation of important findings from this study and subsequent fine-tuning of stratification criteria for T-LBL risk groups to improve survival of the pediatric patients in near future.
 

Die bisherigen ausgezeichneten „Papers of the Month“ finden Sie HIER.