Für den Monat November 2024 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an:

Fischer A, Albert TK, Moreno N, Interlandi M, Mormann J, Glaser S, Patil P, de Faria FW, Richter M, Verma A, Balbach ST, Wagener R, Bens S, Dahlum S, Göbel C, Münter D, Inserte C, Graf M, Kremer E, Melcher V, Di Stefano G, Santi R, Chan A, Dogan A, Bush J, Hasselblatt M, Cheng S, Spetalen S, Fosså A, Hartmann W, Herbrüggen H, Robert S, Oyen F, Dugas M, Walter C, Sandmann S, Varghese J, Rossig C, Schüller U, Tzankov A, Pedersen MB, d'Amore FA, Mellgren K, Kontny U, Kancherla V, Veloza L, Missiaglia E, Fataccioli V, Gaulard P, Burkhardt B, Soehnlein O, Klapper W, de Leval L, Siebert R, Kerl K. Lack of SMARCB1 expression characterizes a subset of human and murine peripheral T-cell lymphomas. Nat Commun. 2024 Oct 3;15(1):8571. 

Begründung der Auswahl:
In dieser Arbeit wird eine Untergruppe peripherer T-Zell-Lymphome beschrieben, die durch das Fehlen des Proteins SMARCB1 charakterisiert ist und gehäuft in jungen Patientinnen und Patienten auftritt. Im Tiermodell konnte für sie die Hemmung von Histondeacetylasen (HDAC) durch einen etablierten HDAC-Inhibitor als neue Therapieoption gezeigt werden. Besonders hervorzuheben ist, dass die Mehrheit der Autoren, die an dieser umfassenden Arbeit mitgewirkt haben, sowie der korrespondierende Hauptautor Mitglieder der Medizinischen Fakultät Münster sind. 

Das Paper wurde von der “Nature Communications” für deren Highlight Section Cancer ausgewählt. 

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:
Periphere T-Zell-Lymphome, nicht näher bezeichnet (PTCL-NOS), sind eine heterogene Gruppe aggressiver maligner Erkrankungen mit schlechter Prognose. Epigenetische Dysregulation und Mutationen in Chromatin-Remodeling-Genen wurden für viele verschiedene Tumoren beschrieben, aber die spezifische Rolle des Funktionsverlusts des Remodeling-Faktors SMARCB1 bei PTCL wurde noch nicht charakterisiert.

Die Studie identifiziert eine SMARCB1-negative PTCL-NOS-Untergruppe, die häufiger junge Patienten in der Altersgruppe bis 25 Jahre betrifft. Vergleichende epigenomische Analysen bei Mensch und Maus zeigen ähnliche DNA-Methylierungsmuster, die auf eine Plastizität der lymphatischen Linie hinweisen. Einzelzellanalysen enthüllen ein immunsuppressives Tumormikromilieu. Die Publikation zeigt, dass der Histon-Deacetylase(HDAC)-Inhibitor SAHA/Vorinostat die erschöpfte Immunzelllandschaft umgestalten und die Funktion von T- und NK-Zellen wiederherstellen kann. Diese Erkenntnisse bieten eine Grundlage für neue Therapiestrategien. 

Die Studie zeigt erstmals, dass der Verlust der SMARCB1-Funktion eine definierende Eigenschaft einer PTCL-NOS-Untergruppe ist. Durch die Integration von epigenomischen, transkriptomischen und präklinischen Modellen bietet sie neue Einblicke in die Pathogenese und schafft die Grundlage für Therapieansätze unter Einbeziehung von HDAC-Inhibitoren.

Background and fundamental question of the publication:
Peripheral T-cell lymphomas, not otherwise specified (PTCL-NOS) are a heterogeneous group of aggressive malignancies with a poor prognosis. Epigenetic dysregulation and mutations in chromatin remodeling genes have been described for many different tumors, but the specific role of loss of function of the remodeling factor SMARCB1 in PTCL has not yet been characterized.

This study identifies a SMARCB1-negative PTCL-NOS subgroup that more frequently affects young patients in the age group up to 25 years. Comparative epigenomic analyses in humans and mice show similar DNA methylation patterns that indicate plasticity of the lymphatic cell lineage. Single-cell analyses reveal an immunosuppressive tumor microenvironment. We demonstrate that the histone deacetylase (HDAC) inhibitor SAHA/Vorinostat can remodel the exhausted immune cell landscape and restore T- and NK-cell functionality. These findings provide a basis for novel therapeutic strategies.

The study shows for the first time that loss of SMARCB1 function is a defining feature of a PTCL-NOS subgroup. By integrating epigenomic, transcriptomic and preclinical models, it provides new insights into pathogenesis and lays the foundation for combinatorial therapeutic approaches involving HDAC inhibitors.

Die bisherigen ausgezeichneten „Papers of the Month“ finden Sie HIER.