Für den Monat April 2022 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an:

Dr. Monika Graf, Marta Interlandi, Dr. Natalia Moreno Galarza und PD Dr. Kornelius Kerl aus der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin -Pädiatrische Hämatologie und Onkologie- für die Publikation:

Single-cell transcriptomics identifies potential cells of origin of MYC rhabdoid tumors

Graf, M; Interlandi, M; (...); Kerl, K
Mar 2022 | NATURE COMMUNICATIONS 13 (1)

Begründung der Auswahl:
Mit einer Cutting-edge-Technologie (scRNAseq) wird demonstriert, dass eine seltene Tumorentität (Rhabdoidtumoren) aus verschiedenen Vorläuferzellen der embryonalen Entwicklung abstammen, und dass eine epigenetische Imbalance die Entstehung dieser Tumoren fördern kann. Die therapeutische Interferenz mit DNA-Methylierung war dementsprechend wirksam in verschiedenen Tumormodellen in vitro und in vivo. 
Zusammengefasst zeigt diese Arbeit, dass moderne Technologien in Projekten von Münsteraner Forschern - vor Ort - für klinisch relevante translationale Forschung erfolgreich angewandt werden, um über ein besseres Verständnis der Tumorentstehung neue therapeutische Targets identifizieren zu können.

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:
Rhabdoide Tumoren (RT) sind seltene und hochaggressive pädiatrische Neoplasien mit schlechter Prognose. Obwohl sie eine geringe Mutationslast aufweisen (98 % der Fälle weisen eine biallelische Mutation von SMARCB1 auf), ist ihre epigenetisch bedingte intertumorale Heterogenität gut beschrieben. Frühere Studien haben ein kurzes Zeitfenster während der Embryogenese für die Tumorentwicklung aufgedeckt, aber die Ursprungszelle (COO) war bisher unklar.
Wir haben gentechnisch veränderte Maus-modelle (GEMMs) und Einzelzell-RNA-Sequenzierung verwendet, um den zellulären Ursprung der RT zu entschlüsseln. Aus Sox2-positiven Vorläuferzellen entstehen murine RT der MYC- und SHH-Subgruppen. Durch Ähnlichkeitsansätzen mit Referenzzelltypen früher bis mittlerer Embryonalstadien fanden wir heraus, dass murine ATRT-SHH -Tumoren Vorläuferzellen des Mittel-/Hinterhirns ähneln, während intra- und extrakranielle MYC-Tumoren potenziell von fetalen primordialen Keimzellen (PGCs) ausgehen. Wir validierten PGCs als COO von RT durch Smarcb1-KO-GEMM. Vergleichsanalysen mit PGC zeigten, dass MYC RT eine hypermethylierte DNA aufweisen, so dass Decitabine eine innovative zielgerichtete Therapie darstellen könnte.
Unsere Ergebnisse geben Aufschluss über die Ursprungszellen der RT. Darüber hinaus zeigen wir, dass die Behandlung mit Decitabin die Proliferation von RT blockiert. Für künftige therapeutische Konzepte ist Decitabin ein vielversprechender Kandidat für die RT-Therapie.

Background and fundamental question of the publication:
Rhabdoid tumors (RT) are rare and highly aggressive pediatric neoplasms with dismal prognosis. While showing a low mutation burden (98% of cases present with biallelic mutation of SMARCB1), their epigenetically-driven intertumoral heterogeneity is well described. Previous studies unveiled a short vulnerable time frame during embryogenesis for tumor development, however the cell of origin (COO) remains an enigma.
We used genetically engineered mouse models (GEMMs) and single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) technology to unravel the cellular origin of RT. Sox2-positive progenitor cells give rise to murine RT of the MYC and SHH subgroups. Using similarity approaches with reference cell types of early to mid- embryo stages, we found that murine ATRT-SHH tumors resemble mid/hindbrain progenitor cells, while intra- and extracranial MYC tumors potentially originate from fetal primordial germ cells (PGCs). We validated PGCs as COO of RT using a Smarcb1 knockout GEMM. Comparison analyses with PGCs uncovered an epigenetic imbalance between MYC tumors and PGCs, which is sustained by epigenetically-driven subclones and can be targeted in vivo and in vitro with Decitabine, a DNA demethylating agent. 
Our results provide insights into the cells of origin of RT. Additionally, we show evidence that treatment with Decitabine exerts an inhibitory effect on tumor progression. For future therapeutic concepts, Decitabine represents a promising candidate for RT therapy.

Die bisherigen ausgezeichneten „Papers of the Month“ finden Sie HIER.