Für den Monat Juni 2024 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an:

Maria-Francisca Arteaga (Letztautorin), Jan-Henrik Mikesch und Eloisa Felipe-Fumero (Erstautorin) von der Medizinischen Klinik A für die Publikation:  Felipe Fumero E, Walter C, Frenz JM, Seifert F, Alla V, Hennig T, Angenendt L, Hartmann W, Wolf S, Serve H, Oellerich T, Lenz G, Müller-Tidow C, Schliemann C, Huber O, Dugas M, Mann M, Jayavelu AK, Mikesch JH, Arteaga MF. Epigenetic control over the cell-intrinsic immune response antagonizes self-renewal in acute myeloid leukemia. Blood. 2024 May 30;143(22):2284-2299.

Begründung der Auswahl:
Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine schwerwiegende und komplexe Krebserkrankung des blutbildenden Systems, die innovative Therapieansätze erfordert. Die prämiierte Arbeit zeigt neue Möglichkeiten, die zelleigene Immunantwort für die Entwicklung immuntherapeutischer Strategien gegen AML zu nutzen und widmet sich einem neuartigen Ansatz zur Behandlung von AML, der wissenschaftlich relevant und vielversprechend ist.

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:
Epigenetische Veränderungen der zellulären Immunantwort könnten ein neues Ziel für die Leukämietherapie sein. Aktuelle Methoden zur Aktivierung natürlicher Gene und Auslösung einer Interferon-Typ-I-(IFN-I)-Antwort sind jedoch wenig effektiv. Histon-Lysin-Methylierung unterdrückt normalerweise IFN-I und verwandte Gene. Das Entfernen dieser Methylierungsmarken könnte entscheidend für die Aktivierung der Immunantwort sein.

Die Publikation präsentiert bahnbrechende Erkenntnisse über die Rolle der Histon-Demethylase PHF8 als direkten Initiator und Regulator der zellintrinsischen Immunantwort. In dieser Studie haben wir einen neuen Mechanismus aufgeklärt, bei dem phosphoryliertes PHF8 epigenetische Veränderungen orchestriert, was zur Hochregulation zytosolischer RNA-Sensoren, insbesondere der TRIM25-RIG-I-IFIT5-Achse, führt. Dadurch wird das Interferon Typ-I-(IFN-I)-Antwort-Differenzierung-Apoptose-Netzwerk speziell bei akuter myeloischer Leukämie (AML) aktiviert. Zudem zeigt die Studie, dass die pharmakologische Verstärkung der PHF8-Phosphorylierung das Wachstum von primären AML-Patientenzellen signifikant hemmt.

Diese Ergebnisse enthüllen neue komplexe molekulare Signalwege bei der AML und bieten einen neuen Ansatz zur Verbesserung von Krebstherapien, die antivirale Antworten aktivieren. Unsere Studie verbindet die entscheidenden Bereiche der epigenetischen Regulation und der zellulären Immunantwort mit direkter Nutzbarkeit für die klinische Anwendung.

Background and fundamental question of the publication:

Epigenetic changes in cell immune responses could be a new target for leukemia therapy. However, current methods to activate natural genes and trigger an interferon type-I (IFN-I) response are not very effective in patients. Histone lysine methylation, a type of epigenetic change, usually suppresses IFN-I and its related genes. This suggests that removing these methylation marks could be a crucial step in activating the immune response.

Our publication presents groundbreaking findings on the role of the histone demethylase PHF8 as a direct initiator and regulator of cell intrinsic immune response. Through this study, we have elucidated a novel mechanism in which phosphorylated PHF8 orchestrates epigenetic changes, leading to the upregulation of cytosolic RNA sensors, specifically the TRIM25-RIG-IIFIT5 axis. Consequently, this activation triggers the interferon type-I (IFN-I) response differentiation-apoptosis network specifically in acute myeloid leukemia (AML). Furthermore, this study demonstrates that pharmacological enhancement of PHF8 phosphorylation significantly impairs the growth of primary AML patient cells.

These findings reveal novel complex molecular pathways in AML and offer a new approach to improve cancer treatments that activate antiviral responses. Our study bridges the crucial fields of epigenetic regulation and cell-intrinsic immune response, with direct implications for clinical translation.

Die bisherigen ausgezeichneten „Papers of the Month“ finden Sie HIER.