Für den Monat November 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an:
 

Dr. Miriam Gagliardi und Prof. Dr. Michael Ziller aus der Klinik für Psychische Gesundheit

Massively parallel functional dissection of schizophrenia-associated noncoding genetic variants

Rummel, C. K.; Gagliardi, M.; (…); Ziller, M.
NOV 2023 | CELL 186(23): 5165-5182
 

Begründung der Auswahl:

In der Publikation wird gezeigt, wie sich mit moderner Technologie die Relevanz genetischer Veränderungen bei komplexen polygenen Erkrankungen – wie der Schizophrenie – feststellen lässt. Dadurch kann analysiert werden, welche genetischen Varianten funktionell relevant sind und welche molekularen Mechanismen in der Pathophysiologie beeinflusst werden.

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:

Komplexe Erkrankungen zeichnen sich durch eine hohe Erblichkeit aus und Zehntausende von genetischen Varianten wurden mit Autoimmun- oder neuropsychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Nutzung dieser Assoziationen zum besseren Verständnis der Pathomechanismen ist jedoch schwierig. Die meisten Varianten befinden sich nicht in Genen selber und sind nur in schwer zugänglichen Zelltypen relevant, wie zum Beispiel menschlichen Neuronen.

In dieser Arbeit wurde eine neue Methode entwickelt, um mit hohem Durchsatz krankheitsassoziierte, funktionale genetische Varianten in krankheitsrelevanten Zelltypen zu identifizieren. Dadurch lassen sich jene genetischen Varianten herausfiltern, die die Expression von Genen verändern sowie die modulierten Gene ermitteln. Wir wenden diesen Ansatz an, um die Gruppe funktionaler Schizophrenie (SCZ-)Varianten zu lokalisieren sowie die Zelltypen, Bedingungen biologischen Prozesse bestimmen, in denen diese Varianten relevant sind. Wir zeigen, dass nur etwa ~1,7 Prozent der SCZ-Varianten funktional sind und hochgradig bedingungs- und zelltypspezifisch operieren. Schließlich identifizieren wir einen neuen Mechanismus, der die elektrophysiologischen Eigenschaften menschlicher Neuronen in SCZ moduliert.

Diese Arbeit liefert eine Karte der funktionalen SCZ-assoziierten Varianten für zukünftige mechanistische Studien. Wir illustrieren die Operationalisierung dieser Karte, um genetisch bedingte Krankheitsmechanismen zu analysieren. Diese Arbeit liefert eine universelle Methode, um zentrale Herausforderungen der Post-GWAS-Ära anzugehen.

Background and fundamental question of the publication:

Complex diseases are characterized by a strong genetic basis and tens of thousands of genetic variants have been associated with diseases such as autoimmune or neuropsychiatric diseases. Translating these statistical associations into insights on pathomechanisms has been challenging due to the fact that most variants reside in the non-coding space of the genome and act in cell types frequently inaccesible to research such as human neurons.

We developed a general paradigm to map genetic variant to function relationships in disease relevant cell types at high throughput. This strategy enables the systematic interrogation of disease associated genetic variants for their molecular function. Thus, identifying those variants that modulate gene expression alongside their target genes.  We apply this approach to pinpoint the set of functional schizophrenia (SCZ) variants, determine the cell types and conditions where these variants act and identify new disease associated biological processes modulated by them. We uncover that only ~1.7% of SCZ variants are functional and operate in a highly condition and cell type specific manner.  Lastly, we identify a novel mechanism modulating the electrophysiological properties of human neurons.

Our work provides a roadmap of functional SCZ associated variants for future mechanistic studies. We illustrate how to operationalize this map to identify and dissect genetically driven disease mechanisms. This work provides a general framework to tackle the central challenges of the post-GWAS era, applicable to any complex genetic disease.

Die bisherigen ausgezeichneten „Papers of the Month“ finden Sie HIER.