Für den Monat März 2019 geht das "Paper of the Month" der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an:

Prof. Dr. Frank Rosenbauer aus dem Institut für Molekulare Tumorbiologie für die Publikation:

Safeguard function of PU.1 shapes the inflammatory epigenome of neutrophils
BY: Fischer, Josephine; Walter, Carolin; Tönges, Alexander; et al.
Nature Immunology 2019; Published online March 2019

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:

Neutrophile sind Killerzellen, die eindringende Pathogene rasch eliminieren. Allerdings sind sie von Natur aus unselektiv und können das körpereigene Gewebe nachhaltig schädigen. Um dem vorzubeugen ist es wichtig, dass eine exorbitante Entzündungsreaktion der Neutrophile vermieden wird. Interessanterweise war bis vor kurzem jedoch nicht bekannt, ob Neutrophile einen intrinsischen Rückkopplungsmechanismus besitzen, um ihre Aktivität abzuschwächen.

In unserer Studie haben wir einen solchen Mechanismus identifiziert. Wir erzeugten Mäuse, denen der Transkriptionsfaktor PU.1 spezifisch in Neutrophilen fehlt und infizierten diese mit der Hefe Candia albicans. Unsere Experimente haben gezeigt, dass PU.1 eine doppelte Funktion in der Entzündungsreaktion von Neutrophilen ausübt: Während PU.1 die Neutrophilen zur Zerstörung von Krankheitserreger befähigt, indem es die Expression von Enzymen stimuliert, die für die Herstellung reaktiver Sauerstoffspezies benötigt werden, hemmt PU.1 die Expression etlicher Immungene, die an Aktivierung, Migration und Sekretion antimikrobieller Peptide und Zytokine beteiligt sind. Wir haben gezeigt, dass PU.1 diese Gene kontrolliert, indem es die Chromatinstruktur an cis-Enhancern beeinflusst. 

Durch diesen epigenetischen Mechanismus stellt PU.1 sicher, dass die Entzündungsreaktion von Neutrophilen angemessen verläuft. Somit hilft PU.1, Schäden an körpereigenem Gewebe zu minimieren. Unsere Ergebnisse könnten wichtig sein, um gegen Neutrophile gerichtete Therapien in die Behandlung bestimmter immunologischer Erkrankungen einzubeziehen.

Background and fundamental question of the publication:

Neutrophils are professional killer cells that quickly eradicate invading pathogens. However, neutrophils can cause profound collateral damage to host tissue, as their immune activity is inherently unselective. Hence, to prevent pathogenesis, it is essential that neutrophils avoid an exorbitant inflammatory response. Interestingly though, it was unknown whether these cells possess an intrinsic feedback mechanism to attenuate their activity. 

In our study, we identified such a mechanism. We generated mice lacking the transcription factor PU.1 specifically in mature neutrophils, and we infected these animals with the yeast Candia albicans. Our experiments revealed that PU.1 exerts a dual function in the inflammatory response of neutrophils: While it equips neutrophils with the ability to destroy pathogens by stimulating the expression of enzymes required for producing reactive oxygen species, at the same time PU.1 inhibits many immune genes involved in neutrophil activation, migration and secretion of anti-microbial peptides and cytokines. We showed that PU.1 controls these genes by safeguarding the local chromatin structure at cis-enhancers. 

By this epigenetic mechanism, PU.1 ensures that the inflammatory response of neutrophils is appropriate, and thus PU.1 helps to minimize collateral damage to host tissue and cells. Hence, our findings may be important in situations where neutrophils are therapeutically targeted to treat certain immunological diseases.

Die bisherigen ausgezeichneten "Papers of the Month" finden Sie HIER.