Die Rolle von MAPK Signalwegen in der SARS CoV-2 infektion und der COVID-19 Erkrankung

Die rasche weltweite Verbreitung von COVID-19 mit hohen Letalitätszahlen zeigt den dringenden Bedarf an neuen therapeutischen Ansätzen gegen das Virus und zum Abschwächen der durch Zytokinausbrüche verursachten Lungenschäden. Eine ähnliche virusinduzierte immunpathologische Hyperzytokinämie tritt bei tödlichen Infektionen des Menschen mit hochpathogenen aviären Influenzaviren (IAV) auf. Wir haben herausgefunden, dass die zelluläre Raf/MEK/ERK-(MAPK) Kinasekaskade eine entscheidende Rolle sowohl bei der Replikation von IAV als auch bei der SARS-CoV-2-Vermehrung spielt. Im Projekt soll mit verschiedenen Methoden und spezifischen klinisch vorevaluierten Inhibitoren die Hypothese geprüft werden, dass der Signalweg bei der COVID-19-Krankheit eine doppelte Rolle spielt, indem er die virale Replikation sowie die virusinduzierte Zytokinexpression kontrolliert.

Forschungsgebiet: Molekulare Virologie, Signalübertragung

Prof. Dr. rer. nat. Stephan Ludwig

Projektlaufzeit: Juli 2020 - Juni 2024

  • Originalartikel

    • Faist A, Schloer S, Mecate-Zambrano A, Janowski J, Schreiber A, Boergeling Y, Conrad BCG, Kumar S, Toebben L, Schughart K, Baumgardt M, Kessler M, Hoenzke K, Hocke A, Trautmann M, Hartmann W, Kato H, Rescher U, Christersson A, Kuehn J, Mellmann A, Wolff T, Kuempers P, Rovas A, Wiewrodt R, Wiebe K, Barth P, Ludwig S, Brunotte L (2023) Inhibition of p38 signaling curtails the SARS-CoV-2 induced inflammatory response but retains the IFN-dependent antiviral defense of the lung epithelial barrier. Antiviral Res. 209: 105475. doi:10.1016/j.antiviral.2022.105475
    • Menuchin-Lasowski Y, Schreiber A, Lecanda A, Mecate-Zambrano A, Brunotte L, Psathaki OE, Ludwig S, Rauen T, Schöler HR (2022) SARS-CoV-2 infects and replicates in photoreceptor and retinal ganglion cells of human retinal organoids. Stem Cell Reports 17(4): 789-803. doi:10.1016/j.stemcr.2022.02.015
    • Schreiber A, Ambrosy B, Planz O, Schloer S, Rescher U, Ludwig S (2022) The MEK1/2 Inhibitor ATR-002 (Zapnometinib) Synergistically Potentiates the Antiviral Effect of Direct-Acting Anti-SARS-CoV-2 Drugs. Pharmaceutics 14(9): 1776. doi:10.3390/pharmaceutics14091776.
    • Schreiber A, Viemann D, Schöning J, Schloer S, Mecate Zambrano A, Brunotte L, Faist A, Schöfbänker M, Hrincius E, Hoffmann H, Hoffmann M, Pöhlmann S, Rescher U, Planz O, Ludwig S (2022) The MEK1/2-inhibitor ATR-002 efficiently blocks SARS-CoV-2 propagation and alleviates pro-inflammatory cytokine/chemokine responses. Cell Mol Life Sci 79(1): 65. doi:10.1007/s00018-021-04085-1.
    • Schuhenn J, Meister TL, Todt D, Bracht T, Schork K, Billaud JN, Elsner C, Heinen N, Karakoese Z, Haid S, Kumar S, Brunotte L, Eisenacher M, Di Y, Lew J, Falzarano D, Chen J, Yuan Z, Pietschmann T, Wiegmann B, Uebner H, Taube C, Le-Trilling VTK, Trilling M, Krawczyk A, Ludwig S, Sitek B, Steinmann E, Dittmer U, Lavender KJ, Sutter K, Pfaender S (2022) Differential interferon-α subtype induced immune signatures are associated with su ppression of SARS-CoV-2 infection. Proc Natl Acad Sci USA 119(8): e2111600119. doi:10.1073/pnas.2111600119.
    • Kleinehr J, Wilden JJ, Boergeling Y, Ludwig S, Hrincius ER (2021) Metabolic Modifications by Common Respiratory Viruses and Their Potential as New Antiviral Targets. Viruses. 13(10):2068. doi:10.3390/v13102068
    • Tran GVQ, Kleinehr J, Preugschas HF, Anhlan D, Mohamed FF, Ehrhardt C, Ludwig S, Hrincius ER (2021) Nonsense-mediated mRNA decay does not restrict influenza A virus propagation. Cell Microbiol. 23(6):e13323. doi:10.1111/cmi.13323

    Reviews

    • Ludwig S, Pleschka S, Planz O (2023) MEK inhibitors as novel host-targeted antivirals with a dual-benefit mode of action against hyperinflammatory respiratory viral diseases.  Curr Opin Virol 59: 101304.  doi:10.1016/j.coviro.2023.101304.