Einfluss der angeborenen Immunität auf Hapten-spezifische Immunantworten

    Die Inzidenz allergischer Erkrankungen ist in den letzten Jahrzahnten in den westlichen Industrieländern kontinuierlich gestiegen. Ca. 15-20/ aller Menschen leiden an einer sogenannten allergischen Kontaktdermatitis (ACD), die zu einer signifikant eingeschränkten Lebensqualität der betroffenen Patienten und zu hohen sozio-ökonomischen Kosten führt. Trotz intensiver Erforschung insbesondere der adaptiven Immunreaktion dieser T-Zell-vermittelten allergischen Hauterkrankung existieren bis heute keine effektiven spezifischen therapeutischen Maßnahmen. Aus diesem Grund haben wir uns in den letzten Jahren mit zwei murinen Modellen Hapten-spezifischer immunantworten beschäftigt, der Contact Hypersensitivity (CHS), die die allergische Kontakdermatitis (ACD) der Patienten widerspiegelt und der Niedrig-Zonen-Toleranz (Low zone tolerance, LTZ) als Modell einer physiologisch ablaufenden Prävention der ACD-Entwicklung.

    Es konnte gezeigt werden, dass Kontaktallergene in Form von Haptenen Immunantworten der angeborenen Immunität durch Pattern-recognition receptor-(PRR) mediierte Prozesse aktivieren. Genaue Details dieser Prozesse sind jedoch aktuell noch nicht erforscht. In unserem Projekt beschäftigen wir uns deshalb mit der Frage, wie Signale der angeborenen Immunität Hapten-spezifische Immunreaktionen regulieren. Wir haben bereits demonstrieren können, dass TLR-2- und IL-10-vermittelte Wege und das Mikrobiom des Darms wichtige Funktionen besitzen und möchten die zugrundeliegenden Mechanismen detailliert analysieren. Zusätzlich werden wir den Einfluss myeloider Immunzellen (patrolling Ly6ClowCX3CR1high und inflammatory Ly6ChighCCR2high monocytes) auf Hapten-spezifische Effektor und regulatorische T-Zell-Antworten untersuchen, indem wir verschieden Methoden anwenden und molekulare Prozesse analysieren (trangenic/KO mice, ISG/Nur77 Pathways,  Imaging experiments, NGS, Nanostring Technology). Zusätzlich werden wir unsere Ergebnisse der kutanen Immunität der CHS mit immunologischen Reaktionen der ACD im Patienten vergleichen. In Kooperation mit anderen Projekten des SFB1009 sollen die erhaltenen Resultate die Entwicklung neuer präventiver und therapeutischer Ansätze für inflammatorische Hauterkrankungen nachhaltig unterstützen.

    Forschungsgebiet: Immunologie der Haut

    Prof. Dr. Kerstin Steinbrink

    Projektlaufzeit: Juli 2020 - Juni 2024

    • Publikationen

      Originalartikel

      1. Maurer M, Seidel-Guyenot W, Metz M, Knop J, Steinbrink K (2003) Critical role of IL-10 in the induction of low zone tolerance to contact allergens. J Clin Invest 112: 432-439
      2. Seidel-Guyenot W, Perschen S, Dechant N, Alt R, Knop J, Steinbrink K (2006) Low zone tolerance induced by systemic application of allergens inhibits Tc1-mediated skin inflammation. J Allergy Clin Immunol 117:1170-1177
      3. Luckey U, Maurer M, Schmidt T, Lorenz N, Seebach B, Metz M, Steinbrink K (2011) T cell killing by tolerogenic dendritic cells protects mice from allergy. J Clin Invest 121: 3860-3871
      4. Luckey U, Schmidt T, Pfender N, Romer M, Lorenz N, Martin SF, Bopp T, Schmitt E, Nikolaev A, Yogev N, Waisman A, Jakob T, Steinbrink K (2012) Crosstalk of regulatory T cells and tolerogenic dendritic cells prevents contact allergy in subjects with low zone tolerance. J Allergy Clin Immunol 130: 781-797
      5. Raker VK, Ook KY, Haub J, Lorenz N, Schmidt T, Stegemann A, Böhm M, Schuppan D, Steinbrink K (2016) Myeloid cell populations and fibrogenic parameters in bleomycin- and HOCl-induced fibrosis. Exp Dermatol 25: 887-894
      6. Frick SU, Domogalla MP, Baier G, Wurm FR, Mailaender V, Landfester K, Steinbrink K (2016) IL-2 functionalized nanocapsules for T cell-based immunotherapy. ACS Nano 10: 9216-9226
      7. Schmidt T, Lorenz N, Raker VK, Reißig S, Waisman A, Weigmann B, Steinbrink K (2016) Epicutaneous and oral low zone tolerance protects from colitis in mice. J Invest Dermatol 136: 1831-1839
      8. Kryczanowsky F, Raker V, Graulich E, Domogalla MP, Steinbrink K (2016) IL-10-modulated human human dendritic cells for clinical use: identification of a stable and migratory subset with improved tolerogenic activity. J Immunol 197: 3607-3617
      9. Domogalla MD, Rostan PV, Raker VK, K Steinbrink (2017) Tolerance through education: How tolerogenic dendritic cells shape immunity. Front Immunol 8: 1764
      10. Mahnke K, Useliene J, Ring S, Kage P, Jendrossek V, Robson SC, Bylaite-Bucinskiene M, Steinbrink K, Enk AH (2017) Down-Regulation of CD62L shedding in T cells by CD39+ regulatory T cells leads to defective sensitization in contact hypersensitivity reactions. J Invest Dermatol 137: 106-114
      11. Haeberle S, Raker V, Haub J, Kim YO, Weng SY, Yilmaz OK, Enk A, Steinbrink K*, Schuppan D* Hadaschik EN* (2017) Regulatory T cell deficient-scurfy mice exhibit skin fibrosis and a Th2/M2-like inflammatory response resembling scleroderma. *contributed equally J Dermatol Sci 87: 285-291
      12. Schmidt T, Lorenz N, Raker VK, Schmidgen MI, Mahnke K, Enk A, Roth J, Steinbrink K (2018) Allergen-specific low zone tolerance is independent of MRP8/14-, TLR4-, TLR7-, and TLR9-mediated immune processes. J Invest Dermatol 138: 452-455
      13. Haub J, Roehrig N, Uhrin P, Schabhauer G, Eulberg D, Melchior F, Shahneh F, Probst HC, Becker C, Steinbrink K*, Raker VK*. * contributed equally (2019) Intervention of inflammatory monocyte activity limits dermal fibrosis. J Invest Dermatol 139:2144-2153