Für den Monat Mai 2024 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an:

Dr. Sandra Laurentino, Prof. Dr. Nina Neuhaus (beide: Letztautorinnen), Dr. Lara Marie Siebert-Kuss und Verena Dietrich (beide: Erstautorinnen) vom Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie (CeRA) für die Publikation: Siebert-Kuss LM, Dietrich V, Di Persio S, Bhaskaran J, Stehling M, Cremers JF, Sandmann S, Varghese J, Kliesch S, Schlatt S, Vaquerizas JM, Neuhaus N, Laurentino S. Genome-wide DNA methylation changes in human spermatogenesis. Am J Hum Genet. 2024 Jun 6;111(6):1125-1139.

Begründung der Auswahl:
Störungen der Spermatogenese sind eine häufige Ursache für Infertilität und unerfüllten Kinderwunsch und sind in weiten Teilen hinsichtlich molekularer Ursachen nur schlecht verstanden. Die Arbeit von Siebert-Kuss, Verena Dietrich, Sandra Laurentino, Nina Neuhaus sowie weiteren Kolleginnen und Kollegen belegt, dass Störungen der Spermatogenese mit epigenetischen Veränderungen, unter anderem veränderten Mustern der DNA-Methylierung, insbesondere an transposablen Elementen, assoziiert sind. Dies zeigt einen möglicherweise klinisch relevanten neuen Krankheitsmechanismus auf.

Zu Hintergrund, Fragestellung und Bedeutung der Publikation:
Die epigenetische Neuprogrammierung des Methyloms ist in der frühen Keimbahn ein wesentlicher Schritt der relevant für die Fruchtbarkeit im Erwachsenenalter ist. Auch wurde eine fehlerhafte DNA-Methylierung in Spermien unfruchtbarer Männer beschrieben. Ob sich aber die DNA-Methylierungsmuster auch während der Spermatogenese im Erwachsenenalter noch verändern und damit auch relevant für männliche Infertilität sein könnten, war bisher unbekannt.

Die Studie hat gezeigt, dass das Keimbahnmethylom während der Spermatogenese verändert wird. Die Demethylierung erfolgt in den primären Spermatozyten, gefolgt von einer selektiven Remethylierung, die schließlich die Etablierung eines Spermatiden-spezifischen Methyloms ermöglicht. Die in Spermatiden hypomethylierten Regionen sind dabei mit Genen angereichert, die auch in Spermatiden exprimiert sind. Zudem konnte die prämiierte Arbeit zeigen, dass Keimzellen von Personen mit stark reduzierter Spermienzahl Unterschiede in der Keimzellmethylierung im Vergleich zu den Kontrollen aufweisen. Dabei sind insbesondere solche Gene betroffen, die für die Spermatogenese relevant sind.

Die Autorinnen und Autoren haben eine neue Welle der epigenetischen Reprogrammierung identifiziert, die im Erwachsenenalter in der menschlichen Keimbahn stattfindet. Diese Neuprogrammierung ist für die männliche Fruchtbarkeit von wesentlicher Bedeutung. Somit hat das Team eine neue potenzielle Ursache für männliche Unfruchtbarkeit gefunden.

Background and fundamental question of the publication:

Epigenetic reprogramming of the methylome is an essential step for cell-fate decisions and, in the germline, for fertility. In line with this, aberrant DNA methylation has been reported in sperm of infertile men. The genome of germ cells undergoes two waves of reprogramming during prenatal life but it was unknown whether DNA methylation patterns are further modified during adult gametogenesis.

We found that the germline methylome was remodelled during spermatogenesis in adult men. Namely, demethylation occurred in primary spermatocytes followed by selective remethylation, which resulted in a spermatid-specific methylome. The spermatid-hypomethylated regions were enriched in spermatid-expressed genes. Short interspersed nuclear elements, a type of transposable element, were differentially methylated during spermatogenesis. Germ cells from individuals with severely reduced sperm numbers displayed differences in methylation, namely affecting genes involved in spermatogenesis.

We identified a new wave of epigenetic reprogramming taking place during adult life in human male germ cells. This reprogramming is essential for male fertility and sperm function. Moreover, we thereby identified a potential new cause of male infertility, which may open new avenues in the diagnosis and future treatment of these patients.

Die bisherigen ausgezeichneten „Papers of the Month“ finden Sie HIER.