Dies ist die schwerste angeborene Verhornungsstörung. Die Kinder sind bei Geburt von einem dicken Hornpanzer eingehüllt. Es sind dicke gelbe Hornplatten, die durch Austrocknen tief einreißen. Bei schwerster Ausprägung versterben die Kinder häufig in den ersten Lebenswochen.

Es gibt aber auch viele mildere Verläufe, wobei es offensichtlich fließende Übergänge vom Kollodiumbaby zur Harlekinichthyose gibt. Der Hautzustand entspricht dann später dem eines Kindes mit einer schweren angeborenen kongenitalen Ichthyose (ARCI). Ähnlich wie das Kollodiumbaby sollten auch Fälle von Harlekin-Ichthyose initial auf der Intensivstation für Neugeborene betreut werden und bedürfen einer interdisziplinären Therapie.

Ursächlich für die Harlekin-Ichthyose sind sehr spezielle Mutationen im ABCA12-Gen. Diese Mutationen haben auch Auswirkungen auf das Überleben. Wenn sogenannte homozygote (identische Mutationen bei beiden Eltern) vorliegen, sind die Aussichten schlechter als wenn die Eltern unterschiedliche (compound-heterozygote) Mutationen aufweisen. Homozygote Mutationen liegen oft vor, wenn die Eltern miteinander blutsverwandt sind. Die Harlekin-Ichthyose wird heute der ARCI-Gruppe zugeordnet (siehe nächstes Kapitel).